[发明专利]一种依卡曲尔的制备方法和检测方法

说明书

本发明提供了一种依卡曲尔的制备方法和检测方法，以2‑苄基‑3‑羟基丙酸为原料，通过四步法制备中间体和依卡曲尔，为原料药依卡曲尔的获得提供更多选择。同时，利用(R)‑苯乙胺对依卡曲尔和依卡曲尔对映体洗脱能力的微小差异，采用欧洲药典中消旋卡多曲的液相检测方法，在非手性柱的液相系统中实现分离与检测，操作简便，易于实现。

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种原料药依卡曲尔的制备方法和检测方法。

背景技术

依卡曲尔是消旋卡多曲中S-构型，为心血管药，对血管紧张素转换酶具有抑制作用，可用作治疗恶化的心血管系统，高血压，心脏功能障碍和肝功能障碍的治疗剂。

消旋卡多曲中R-构型，其对脑啡肽酶具有抑制作用，可用作止痛剂，止泻药和抗酸剂。

消旋卡多曲目前应用最多的工艺路线如下：

该工艺采用一锅法合成，简单、高效、原子经济性高，更绿色环保。工艺的总收率可以达到70％，质量符合欧洲药典(EP)质量标准的同时也符合国内标准，且符合相关溶剂残留要求。

依卡曲尔是消旋卡多曲产品合成研究的进一步延伸。现有技术中通常得到单一构型有机物的方法是拆分，但由于消旋卡多曲中酰胺键中氨基的碱性较弱，用手性酸直接拆分几乎不可能实现，所以很难得到有效含量的依卡曲尔。

发明内容

本发明的目的是提供一种心血管药依卡曲尔的制备方法和检测方法。经过工艺的筛选，确定了以2-苄基-3-羟基丙酸为原料经过四步法得到依卡曲尔的工艺路线。

本发明的具体技术方案是：

一种依卡曲尔的制备方法，其特殊之处在于，包括以下步骤：

步骤1、制备中间体Ⅰ

1.1)将原料2-苄基-3-羟基丙酸加入到醇类溶剂中，升温溶解，再加入(1S，2R)-(-)-1-氨基-2-茚醇，然后升温到回流，并进行保温反应；

1.2)保温反应后，对步骤1.1)的反应液进行降温析晶，过滤，用冰冻的醇类溶剂淋洗滤饼，然后烘干得到(1S，2R)-(-)-1-氨基-2-茚醇与(R)-2-苄基-3-羟基丙酸的成盐物，收集底液；

1.3)将步骤1.2)的成盐物加入到氯代烷类溶剂或苯类溶剂中进行冰水浴；

1.4)向步骤1.3)的反应液中缓慢滴加稀盐酸直到pH＜1，再保温搅拌，静置分层后水洗，得到中间体Ⅰ(R)-2-苄基-3-羟基丙酸的氯代烷类或苯类溶液；

同时，将步骤1.2)收集底液中的(S)-2-苄基-3-羟基丙酸和少量的(R)-2-苄基-3-羟基丙酸，在强碱性的条件下进行消旋化，然后将得到2-苄基-3-羟基丙酸再次作为原料用以制备中间体Ⅰ(R)-2-苄基-3-羟基丙酸，提高产品收率。

步骤2、酰胺化反应制备中间体Ⅱ

2.1)将甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐加入到上述中间体Ⅰ(R)-2-苄基-3-羟基丙酸的氯代烷类或苯类溶液中；

2.2)向步骤2.1)的反应液中加入三乙胺，冰水浴降温；

2.3)向降温后的反应液中滴加DCC的氯代烷类溶液或苯类溶液，进行酰胺化反应；

2.4)反应完成后，过滤副产物，水洗，并减压蒸馏滤液，收集底液，用无水乙醇和正庚烷析晶得到中间体Ⅱ(R)-(2-苄基-3-羟基丙酰基)甘氨酸苄酯；

步骤3、磺化反应制备中间体Ⅲ