[发明专利]泰拉菌素中间体的盐

说明书

本发明公开了一种制备泰拉菌素的中间体的盐，具体来说该盐为草酸盐，及其制备方法和在制备泰拉菌素的方法中的应用。

技术领域

本发明属于医药生产领域，涉及泰拉菌素中间体的盐及其在泰拉菌素制备中的应用。

背景技术

呼吸道感染是畜牧业中较难控制的疫病之一，对畜牧业生产有严重危害。目前，大环内酯类抗生素是用于治疗猪、牛的呼吸道感染的一类常用药物，其中在我国广泛使用的有泰乐菌素和替米考星。虽然这2种药物的使用都取得了良好的效果，但是随着使用时间的延长，在很多地区出现了不同程度的耐药性，而且这 2种药物通常采用拌料或饮水给药方式，一般需要多次重复给药才能发挥药效。因此，市场上急需对呼吸道感染高效、安全、广谱、低残留的新型抗菌药物。泰拉菌素以其抗菌活性强、抗菌谱广、动物专用、超长半衰期和单次给药便可完成整个治疗过程等优点，一经问世便引起了人们的广泛关注。

泰拉菌素(Tulathromycin)是2002年由美国辉瑞动物保健公司开发的半合成大环内酯类抗生素，其商品名为瑞可新(Draxxin)的10％泰拉霉素注射液于2004 年在欧盟和美国上市。我国农业部在2008年第957号公告中首次允许泰拉霉素在动物生产中使用。目前，泰拉霉素主要用于由敏感菌引起的猪和牛的呼吸系统感染性疾病。

泰拉菌素与其他大环内酯类抗生素一样，都是与细菌核糖体50S亚基结合，阻断了与信使核糖核酸(tRNA)的结合，从而抑制细菌蛋白质转肽的合成，使肽链的合成和延长受阻，影响细菌蛋白质的合成，最终导致细菌分化死亡，其结构如下：

CN1259136于1998.05.29申请，公开了泰拉菌素的化合物结构及制备方法，该制备方法为：

但该路线较长，且产率低，某些合成中间体不稳定，并且存在不需要的杂质，不适合工业化规模生产。

随后，辉瑞于2002.04.11申请了泰拉菌素的改进制备方法专利CN1503804，该方法如下：

用三氟乙酸处理式3化合物，获得式3化合物的三氟乙酸加成盐，再利用 DMSO作试剂低温硫叶立德氧化，得到式2化合物。但该方法收率不够高，且利用DMSO作试剂低温硫叶立德氧化所需的温度为-80至-45℃，对反应条件要求高，同样不适合工业化规模生产。

辉瑞于2002.04.25申请了泰拉菌素的改进制备方法专利CN1384108中，式3 化合物仍然为三氟乙酸加成盐，环氧化仍然是-80至-45℃反应温度下，使用硫叶立德氧化，收率仍然不够高。

此外，国内企业也申请了较多的泰拉菌素的改进制备方法专利：

CN102295672公开了如下制备方法：

该方法虽然使得式(Ⅲ)化合物到式(Ⅴ)化合物，由于使用了新的氧化体系使得反应温度在-10～10℃，避免了超低温下酮与硫叶立德反应的过程，但整个氧化反应需要两步，即羰基成烯，再氧化成环氧，仍不是最佳的工业化制备方法。

CN102786569以阿奇霉素A为原料，用二碳酸二叔丁酯保护阿奇霉素A中的2’-位羟基和6’-位氨基，然后进行Swern氧化，与三甲基锍溴化物反应得到4”-位环氧化合物；最后用正丙胺对4″-位环氧化合物进行亲核加成，得到目标化合物泰拉菌素，采用Swern反应，需要在超低温下进行反应，工业化存在安全和成本的问题。二碳酸二叔丁酯价格较高。

CN103073603以去甲基阿奇霉素为原料，通过氰化钠引入碳氮基，最后经过还原和加成反应制备泰拉菌素，该专利采用了剧毒物质氰化钠，工业应用中的安全性和操作性上存在困难。