[发明专利]一种不对称烯丙基化反应合成手性N1

说明书

本发明公开了一种不对称烯丙基化反应合成手性N¹‑烯丙基嘧啶的方法，属于不对称合成领域。以N³‑保护的嘧啶和烯丙基碳酸酯为原料，以[Rh(COD)Cl]₂为催化剂，DTBM‑Segphos或DTBM‑MeOBIPHEP为手性配体，反应后得到手性N¹‑烯丙基嘧啶，收率中等至优秀。

技术领域

本发明涉及手性非环嘧啶的合成方法，具体涉及一种不对称烯丙基化反应合成手性N¹- 烯丙基嘧啶的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。

背景技术

手性非环嘧啶类化合物具有广泛的生理活性，比如(S)-西多福韦对巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)和带状疱疹病毒(VZV)等有很强的抑制活性。其他的手性非环核苷如：(S)-FPMPT、(S)-willardiine、(S)-HPMPA和(R)-Tenofovir具有不同的药物活性。同时，非环核苷的绝对构型对其活性具有非常大的影响。例如：西多福韦S构型的活性要高于R构型；FPMPA的S构型抗HIV病毒活性的IC₅₀值为1.85μM而R构型不具有抗 HIV病毒活性。

目前，手性嘧啶核苷的合成方法主要是通过手性诱导的方法，选用嘧啶同手性底物反应构筑手性嘧啶核苷。其特点都需要选用手性的反应底物。通常，手性底物相对难以制备并且成本较高。相对来说，选用低成本的，廉价易得的非手性烯丙基试剂来制备手性N¹-烯丙基嘧啶的方法，还尚未有所报道。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明采用嘧啶和消旋的烯丙基碳酸酯为原料，在金属铑和手性双磷配体的共同作用下合成手性N¹-烯丙基嘧啶衍生物。该方法为手性非环嘧啶类化合物提供了一种简便、廉价、高效的合成方法。

一种不对称烯丙基化反应合成手性N¹-烯丙基嘧啶的方法，其特征在于，包括如下操作：以N³-保护的嘧啶1和消旋的烯丙基碳酸酯2为原料，加入溶剂，在铑催化剂和手性配体存在下，反应得到手性N¹-烯丙基嘧啶3。反应方程式如下：

进一步地，在上述技术方案中，R₁选自：取代芳烃、链状烷基、环烷基；R₂选自：H、CH₃、F、Cl、Br、I、CF₃；Pg选自：Boc、Bz。

进一步地，在上述技术方案中，所述铑催化剂选自[Rh(COD)Cl]₂；所述手性配体选自 DTBM-Segphos或DTBM-MeOBIPHEP，每种配体都包括R型和S型两种，配体具体结构如下：

进一步地，在上述技术方案中，所述嘧啶1、烯丙基碳酸酯2、[Rh(COD)Cl]₂和手性配体的摩尔比为1:1-2:0.02-0.04:0.02-0.08。

进一步地，在上述技术方案中，反应溶剂选自1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿。

进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自50℃至100℃。

进一步地，在上述技术方案中，整个反应过程需要惰性气体保护下操作，惰性气体优选氮气。

在上述反应条件下，经过反应纯化后，对于不同的底物分离收率43％-93％。

发明有益效果：

本发明为手性N¹-烯丙基嘧啶提供了一种简便、廉价、高效的合成方法，反应原料易得，产物结构丰富，产物立体选择性高，反应后得到手性N¹-烯丙基嘧啶3，收率中等至优秀。

具体实施方式