[发明专利]一类2-苯基-4-苯乙烯基吡啶类LSD1抑制剂、其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一类具有2‑苯基‑4‑苯乙烯基吡啶结构的LSD1抑制剂、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用，属于药物化学技术领域。本发明所述的化合物具有如下通式：体外LSD1酶抑制活性和抗肿瘤活性实验证明，该类化合物通过抑制LSD1的活性，对肿瘤细胞具有明显的抑制作用，可作为进一步开发的先导化合物，应用于抗肿瘤药物制备。

技术领域

本发明具体涉及一类具有2-苯基-4-苯乙烯基吡啶结构的LSD1抑制剂、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用，属于药物化学技术领域。

背景技术

组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(Lysine specific histone demethylase 1，LSD1)是第一个被报道的组蛋白去甲基化酶。LSD1属于黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖的胺氧化酶超家族，LSD1可以特异性的去除组蛋白赖氨酸H3K4 和H3K9的单、双甲基。LSD1还可以作用于非组蛋白底物，比如LSD1可以去除抑癌蛋白p53K370位点的甲基，抑制p53靶基因的表达；LSD1还可以使 DNA甲基转移酶(DNMT1)去甲基化，从而维持DNA的整体甲基化水平。LSD1与肿瘤、病毒性感染、代谢性疾病、炎症等多种疾病的发生均有紧密的关系，其中与肿瘤的发生发展尤为密切。

LSD1在乳腺癌、膀胱癌、急性粒细胞白血病、食管癌、胃癌、视网膜母细胞瘤、卵巢癌等多种肿瘤中的表达量显著升高，与这些肿瘤的生长、转移和侵袭等过程呈正相关。用RNA干扰技术降低LSD1的表达量或者用小分子抑制剂抑制LSD1的活性能够降低相关致癌基因的表达，抑制肿瘤的增殖、转移和侵袭。因此，LSD1已经成为目前肿瘤表观遗传学治疗的热点靶标之一，吸引了西班牙Oryzon、葛兰素史克和日本武田制药等众多国际医药公司的关注。目前已有多个LSD1小分子抑制剂被报道，西班牙Oryzon公司报道的苯环丙胺类 LSD1抑制剂目前正在进行II期临床试验，用于治疗白血病。

因此，发现新型、高活性的LSD1小分子抑制剂，对于研究LSD1的生物学功能、研发多种疾病尤其是肿瘤的治疗药物具有十分重要意义。为了发现新型的LSD1小分子抑制剂，本发明合成了一类2-苯基-4-苯乙烯基吡啶化合物，该类化合物具有显著的LSD1抑制活性和体外抗肿瘤活性，目前尚未见有该类化合物的合成、LSD1抑制活性及抗肿瘤活性的报道。

发明内容

由上述可知，本发明的一个目的在于提供一类2-苯基-4-苯乙烯基吡啶类化合物，为新药物筛选提供可能。

本发明的另一个目的在于提供此类2-苯基-4-苯乙烯基吡啶类化合物的制备方法及其作为组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)抑制剂的应用。

本发明的再一个目的在于提供所述化合物以LSD1为靶点在制备抗肿瘤药物中的应用。

为实现上述目的，本发明所涉及的2-苯基-4-苯乙烯基吡啶类化合物的结构通式为：

通式I中，R₁为单取代或多取代，取代基指：NH₂、中的任意一个； R₂为H、OH、CN、F、Cl、Br、I中的任意一个；R₃为H、OH、CN、F、Cl、 Br、I中的任意一个。

优选：通式I中，R₁为单取代，取代基指：NH₂、中的任意一个； R₂为H、F、Cl、Br、I中的任意一个；R₃为H、F、Cl、Br、I中的任意一个。

更优选地，R₁、R₂、R₃代表的取代基和取代位置如下表所示：

为实现上述第二个目的，本发明化合物的合成反应流程如下式所示：

通式I化合物的合成路线：