[发明专利]香豆酸甲酯在制备抗血管新生药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及香豆酸甲酯以及含有此类化合物的药物组合物作为治疗血管新生相关疾病的药物的应用。

背景技术

血管新生指在原有血管的基础上芽生出新毛细血管的过程，包括以下过程：血管内皮细胞增殖，血管基底膜降解，内皮细胞迁移并形成微管，重塑基底膜，血管生成；该过程包含了血管内皮细胞与周围细胞外基质间的相互作用，主要受血管新生促进因子和血管新生抑制因子的调控。研究发现，多种生长因子如血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血管生成素2和碱性成纤维细胞生长因子等都可以通过不同的途径调节血管新生。生理状态下，血管新生在胚胎发育、创伤修复、女性月经时短暂开放，其余时段则处于关闭状态，从而使血管的生长与退化维持在动态的平衡状态。

肿瘤是人体细胞异常分化增殖的恶性疾病。肿瘤在表现其生长、转移等生物学行为时与其中的微血管增生有密切的关系。无论原发性或转移性肿瘤，其持续性生长都必须依赖于新生血管的形成。肿瘤的生长首先需要建立一个新生血管网络。缺少血供的肿瘤直径一般只能维持在1～2mm以内。新生肿瘤血管表现为结构不规则，生长方式各不相同，提示肿瘤血管生成有着与正常新生血管不同的条件。恶性肿瘤细胞依赖丰富的新生毛细血管网及时得到其迅速无限生长所需的氧气和养料，并运走代谢废物。因此，抗肿瘤血管新生已经成为抗肿瘤发生发展的有效策略之一。目前抗血管新生药物已经有Avastin、Nexavar和Sutent等被美国FDA批准应用治疗恶性肿瘤，还有数十种抑制剂被批准进行临床实验。

关节炎与血管新生的关系密切，因为关节炎早期的病理改变为持久性滑膜炎及血管翳形成，尤其依赖于广泛的新生血管网的形成。血管翳具有类似于肿瘤组织的特性-侵蚀性，它可侵蚀和破坏关节软骨和骨组织，最终引起不可逆的关节僵直、功能丧失。在关节炎的滑液细胞中有VEGF的高表达，显示VEGF与关节炎发生的关系。临床研究证实，关节炎患者关节内新生血管增生的程度与患者的病情、滑膜增生及炎细胞反应的程度呈正比，抑制血管新生的药物可缓解关节炎的病情。除了恶性肿瘤及关节炎与血管新生相关外，血管新生还与糖尿病视网膜病变、银屑病、血管新生性眼病和动脉粥样硬化等多种疾病或病理过程有关。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供香豆酸甲酯的新用途。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

香豆酸甲酯I(又名4-羟基肉桂酸甲酯，pCAME)在制备抗血管新生药物中的用途，

式(I)pCAME分子量178.18。

具体来说是香豆酸甲酯在制备用于血管新生相关疾病的治疗和/或预防药物中的应用，尤其是在制备肿瘤血管新生、眼科疾病、类风湿性关节炎、血管瘤、银屑病等血管新生性疾病中的应用。其中，所述抑制血管新生药物可抑制肿瘤血管新生，可抑制病变组织血管新生。其中，所述肿瘤血管新生包括胃癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤血液癌症的血管新生、Kaposi’s肉瘤病变组织血管新生、Paget’s疾病血管新生、血管瘤病变组织血管新生、血管瘤、实体瘤病变组织血管新生、多发性血管瘤、血管母细胞瘤和良性血管增生疾病。所述病变组织血管新生包括关节炎病变组织血管新生、血管新生性眼病、银屑病病变组织血管新生和动脉粥样硬化组织血管新生。

其中，所述的抗血管新生药物，含有有效量的香豆酸甲酯、或其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。

根据本发明可以将治疗有效量的香豆酸甲酯和药学上接受的任意一种辅料制成药物组合物，也可以添加其他与香豆酸甲酯没有拮抗作用的其他抗血管新生药物。可以在本发明的抑制血管新生的药物中加入一种或多种药学上可以接受的载体。其制剂可以是药学上的任意一种剂型，包括但不限于胶囊剂、片剂、微囊制剂、注射剂、栓剂、喷雾剂或软膏剂等。

经研究表明，本发明提供的香豆酸甲酯在人脐静脉内皮细胞(HUVEC)小管形成实验，Transwell小室迁移实验和划痕实验，斑马鱼生理性血管生成及斑马鱼肿瘤诱导性异常血管生成等方面的作用，发现香豆酸甲酯可以明显抑制内皮细胞小管的形成，明显抑制内皮细胞迁徙转移，比香豆酸更显著地抑制斑马鱼生理性血管生成，而且香豆酸甲酯还能够抑制肿瘤诱导性异常血管的生成。

附图说明

图1 pCAME抑制人脐静脉内皮细胞HUVEC细胞增殖。

图2 pCAME抑制人脐静脉内皮细胞HUVEC侵袭。

图3 pCAME抑制人脐静脉内皮细胞HUVEC转移。

图4 pCAME抑制人脐静脉内皮细胞HUVEC小管生成。