[发明专利]一种匹多莫德口服溶液及其制备方法

说明书

本发明涉及一种含有匹多莫德的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种稳定性高的匹多莫德口服溶液制剂及其制备方法。本发明采用氨基葡萄糖为pH值调节剂、葡萄籽原花青素提取物为抗氧化剂制备得到稳定性高的匹多莫德口服溶液制剂，该发明所提供的制备方法简单，具有良好口感，产品稳定性高，未采用氨丁三醇，降低了毒副作用，解决了现有匹多莫德口服溶液制剂稳定性差等缺点，提高了产品质量及安全性，满足了儿童临床用药的需要。

技术领域

本发明涉及一种含有匹多莫德的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种稳定性高的匹多莫德口服溶液制剂及其制备方法。

背景技术

匹多莫德：(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氢噻唑-4-羧酸，结构式如下所示：

本品是一种全新的化学合成免疫促进剂，其结构类似于二肽，通过刺激和调节细胞介导的免疫反应而起作用，口服及肌肉注射具有良好的生物利用度，是目前全球唯一口服给药后能够确知其生物利用度的免疫刺激调节剂。该品由意大利普利化学公司研究开发成功，并于1993年在意大利上市，1996年分别在希腊和墨西哥上市，包括在美国、法国、加拿大、瑞典等二十多个国家获得许可，1997进口我国。

目前匹多莫德的上市产品剂型很多，主要有颗粒剂、片剂和注射剂、口服溶液剂；在现有报道的技术中，可知匹多莫德的水溶性较差，且在酸、碱、热、氧化条件下都不稳定，故对于匹多莫德相关药物剂型制备时，匹多莫德的溶解稳定性是一个非常关键的问题。

从匹多莫德结构可知，该化合物为弱酸性化合物，可以采用加入碱性物质提高其溶解性，中国专利CN101843580A公开了一种匹多莫德注射类制剂的制备方法，采用氨丁三醇为pH值调节剂提高其水溶性及稳定性；中国专利201210223576.5公开了一种改善稳定性的匹多莫德注射液及其制备方法，采用氢氧化钠和氨丁三醇的混合物作为pH值调节剂，为增加其稳定性，加入羟丙基-β-环糊精作为稳定剂；中国专利201210018812.X公开了一种匹多莫德的口服液体制剂，采用94份氨丁三醇和3份氢氧化钠的混合物作为pH调节剂。

虽然采用氨丁三醇与匹多莫德形成复盐能够提高其溶解性，但是氨丁三醇为非钠的氨基缓冲碱，临床副作用较多，且有些比较严重，还可引起低血糖、低血压、恶心、呕吐等不良反应；同时在pH值调节过程中依然对匹多莫德的稳定性造成影响。

同时在对匹多莫德液体制剂的质量研究发现，该口服溶液在加速及长期稳定性过程中发现氧化杂质增加较为显著，该氧化杂质经确认主要是由于匹多莫德结构式中的硫氧化为亚砜引入，其杂质结构如下所示：

液体制剂具有吸收快，服用方便且可分剂量服用，易被儿童及青少年所接受等优点。但药物制成液体制剂后分子运动加剧，稳定性变差，难以保证其安全性，因此研究开发稳定性好的液体制剂作为儿童用药已迫在眉睫。因此，在本领域对于制备高稳定性的含匹多莫德口服液存在需求。

发明内容

为了克服现有技术的不足，解决现有技术制备匹多莫德液体制剂在稳定性方面的不足，提高产品质量及安全性，本发明提供一种高稳定性的匹多莫德口服液制剂及其制备方法，解决了以上问题，为匹多莫德口服液体制剂的使用提供了更加可靠的技术支持。

鉴于匹多莫德为弱酸性化合物，且其溶解性较差，在经大量实验的基础上，发现选择天然氨基葡萄糖作为pH值调节剂，并在处方中加入具有抗氧化性的天然色素，能够大幅度提高其稳定性；防止加速及长期过程中氧化杂质的增加。

氨基葡萄糖：2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖，又名葡萄糖胺，结构式如下：