[发明专利]用于合成手性犬尿氨酸化合物的方法

说明书

本申请是分案申请，其原案申请的申请号为201480023992.8(国际申请号为PCT/US2014/027694)、申请日为2014年3月14日、发明名称为“用于合成手性犬尿氨酸化合物的方法”，申请日“2014年3月14日”为国际申请日。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2013年3月14日提交的美国临时专利申请第61/785,807号的优先权，其全部内容结合于此作为参考。

技术领域

本发明涉及用于合成包括手性犬尿氨酸化合物和相关化合物的化合物的方法。

技术背景

犬尿喹啉酸是具有抗惊厥和神经保护性能的代谢相关的脑成分(Stone,T.W.；Pharmacol.Rev.1993,45,309-379)。已经对犬尿喹啉酸和其犬尿氨酸前体的各种衍生物的生物活性进行了研究(Camacho,E.et al.J.Med.Chem.2002,45,263-274；Varasi,M.et al.Eur.J.Med.Chem.1996,31,11-21；Salituro,F.G.et al.J.Med.Chem.1994,37,334-336)。犬尿氨酸化合物在体内转化为犬尿喹啉酸。

Salituro等人所描述的对映选择性合成用于g数量的L-4-氯犬尿氨酸的合成(Salituro,F.G.et al.J.Med.Chem.1994,37,334-336)。这种合成由于诸如三甲基氯化锡、氢化钠和叔丁基锂的试剂的使用和某些构造块的可得性的缺乏而导致对于扩大更大制造规模是不切实际的。

4-氯犬尿氨酸的外消旋合成报道于Varasi et al.Eur.J.Med.Chem.1996,31,11-21。然而，通过非对映体盐的结晶分离对映体的实验均未成功，由于低溶解度，通过制备HPLC的分离也基本上没有成功。

需要使用市售试剂方便地合成手性犬尿氨酸和相关化合物，它不需要使用有毒的或高反应性的试剂或广泛的纯化技术。需要适于大规模制备并且能够以高化学纯度和高手性纯度产生手性犬尿氨酸和相关化合物的合成。

本文引用的所有的出版物、专利和专利申请的全部内容结合于此作为参考用于所有目的。

发明内容

提供了用于合成包括手性犬尿氨酸化合物和相关化合物的化合物的方法。在具体实施例中，提供了用于合成L-4-氯犬尿氨酸的方法。在某些实施例中，该合成有利地使用了市售试剂并且避免了使用有毒的或高反应性的试剂或广泛的纯化技术。在某些实施例中，提供了适用于大规模制备并且能够以高化学纯度和高手性纯度产生包括手性犬尿氨酸化合物和相关化合物的化合物的合成。

在一个实施例中，本发明提供了制备式I的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体的方法：

其中每个R独立地选自由氢、卤素、烷基和取代的烷基组成的组；和

其中n＝0-4；

该方法包括：

a)在三卤化铝和三卤化硼的存在下用氯乙腈酰化式II的苯胺化合物，以得到式III的酰化苯胺化合物：

b)用乙酰氨基丙二酸二乙酯烷基化式III的酰化苯胺化合物，以得到式IV的二乙酯化合物：

c)对式IV的二乙酯化合物脱羧，以得到式V的酰化犬尿氨酸化合物：

和

d)用酶溶解式V的酰化犬尿氨酸化合物，得到式I的化合物：

在一些实施例中，该酶是来自蜂蜜曲霉(Aspergillus melleus)的酰基转移酶I。在其他实施例中，产生至少10g式I的化合物。在其他实施例中，产生至少100g式I的化合物。在其他实施例中，产生至少500g式I的化合物。在其他实施例中，酰化步骤a)包括将氯乙腈加入在0至10℃的第一温度的苯胺化合物II、三卤化硼和三卤化铝的甲苯溶液中，之后加热到55℃至60℃的第二温度。在其他实施例中，在碱金属盐的存在下进行烷基化步骤b)。在其他实施例中，碱金属盐是碘化钠。

在另一个实施例中，本发明提供了制备式Ia的化合物的方法：

该方法包括：

a)在三卤化铝和三卤化硼的存在下用氯乙腈酰化3-氯苯胺(IIa)，以得到1-(2-氨基-4-氯-苯基)-2-氯乙酮(IIIa)：