[发明专利]一类苯基-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮衍生物

说明书

本发明公开了一类苯基‑(吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑基)甲酮衍生物，其为通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可应用于促尿酸排泄治疗或预防高尿酸血症和痛风，或治疗糖尿病。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类苯基-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮类化合物及其组合物和在药物方面的用途。

背景技术

痛风(Gout)是由人体内长期高尿酸血症所引起的慢性代谢性疾病。尿酸是人类嘌呤代谢的终产物，溶解于血液中，绝大部分尿酸经肾脏排泄。当人体内嘌呤代谢紊乱，导致尿酸生成增加，或摄取过多的高嘌呤食物，而尿酸排泄不畅(患者占80-85％)，使其在血液中大量积蓄达到饱和，出现尿酸盐结晶，沉积在关节和软组织等部位，从而诱发痛风(Richette P,Bardin T.Gout.Lancet.2010,375(9711):318-328)。因此，血尿酸水平是检测罹患痛风可能性的临床辨别指标，一般认为37℃时血清尿酸水平男性7mg/dL，女性6mg/dL时为高尿酸血症。

痛风是继糖尿病之后的第二大代谢性疾病，己被联合国列为21世纪二十大顽症之一。西方发达国家(包括英国、德国和美国)痛风患病率较高，为1.4-3.9％(Annemans L,Spaepen E,Gaskin M,et al.Gout in UK and Germany:prevalence,comorbidities andmanagement in general practice 2000-2005.Annals of the rheumaticdiseases.2008,67(7):960-966；Zhu Y,Pandya BJ,Choi HK.Prevalence of gout andhyperuricemia in the US general population:the National Health and NutritionExamination Survey 2007-2008.Arthritis and rheumatism,2011,63(10):3136-3141)。一般认为，痛风与人们的饮食结构和生活习惯密切相关。2007-2008年的一份调查报道称，美国痛风病人已达830万。随着中国经济的飞速发展，近年来痛风发病率也直线上升，有报道称中国痛风患者人数已超5000万，且男性痛风患者人数远高于女性。2010年进行的一项针对3978名40-74岁上海城市人口的流行病学研究表明，约有25％的男性患高尿酸血症(Raquel Villegas,Xiang YB,Cai QY,et al.Prevalence and determinants ofhyperuricemia in middle-aged,urban Chinese men.Metabolic Syndrome and RelatedDisorders.2010,8(3):263-270)。

目前痛风治疗主要分为急性发作期和间歇期/慢性期的治疗。急性期治疗主要使用消炎止痛药来控制痛风症状，减轻患者疼痛，但无法降低体内血尿酸浓度；间歇期或慢性期痛风的治疗，旨在长期有效地降低和控制体内血尿酸水平。抗痛风药物的作用机理主要分为抑制尿酸生成和促进尿酸排泄。抑制尿酸生成药物主要是黄嘌呤氧化酶(Xanthineoxidase)抑制剂，其通过抑制嘌呤代谢中所需的黄嘌呤氧化酶，从而抑制嘌呤向尿酸的转化，减少尿酸的生成。该类药物主要有：别嘌呤醇和非布索坦。但别嘌呤醇使用剂量大，且有过敏性皮疹、肝功能损伤等副作用，这种过敏性皮疹有时是致命性的。而于2009年欧美上市的非布索坦也有十分严重的心血管并发症和胃肠道副作用，同时会导致头疼及一定的肝损伤。