[发明专利]裂环羽扇豆烷衍生物及其药物用途

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，特别涉及一类裂环羽扇豆烷衍生物、含其的药物组合物及其在制备用于预防、治疗或缓解血栓性疾病的用途。更具体地说，本发明所述的是可作为P2Y12受体拮抗剂的裂环羽扇豆烷衍生物及其相关药物用途。

背景技术

血栓性疾病是血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病。血栓性疾病严重威胁人类的生命健康，其发病率高居各种疾病之首，且近年来还有渐增之势，是当代医学研究的重点和热点之一。血栓形成（thrombosis）是指在一定条件下，血液有形成分在血管内（多数为小血管）形成栓子，造成血管部分或完全堵塞，相应部位血液供应障碍的病理过程。依血栓组成成分可分为血小板血栓、红细胞血栓、纤维蛋白血栓、混合血栓等。按血管种类可分为动脉性血栓、静脉性血栓及毛细血管性血栓。血栓栓塞（thromboembolism）是血栓由形成部位脱落，在随血流移动的过程中部分或全部堵塞某些血管，引起相应组织和（或）器官缺血、缺氧、坏死（动脉血栓）及淤血、水肿（静脉血栓）的病理过程。以上两种病理过程所引起的疾病，在医学上称为血栓性疾病。（陆再英、钟南山．内科学．北京：人民卫生出版社，2008.1：666）。

血栓性疾病的临床表现：1.静脉血栓形成以下肢深静脉血栓形成最为多见。常见于深静脉如腘静脉、股静脉、肠系膜静脉及门静脉等。多为红细胞血栓或纤维蛋白血栓。主要表现有：①血栓形成的局部肿胀、疼痛；②血栓远端血液回流障碍：如远端水肿、胀痛、皮肤颜色改变、腹水等；③血栓脱落后栓塞血管引起相关脏器功能障碍，如肺梗死的症状、体征等。2.动脉血栓形成多见于冠状动脉、脑动脉、肠系膜动脉及肢体动脉等，血栓类型早期多为血小板血栓，随后为纤维蛋白血栓。临床表现有：①发病多较突然，可有局部剧烈疼痛，如心绞痛、腹痛、肢体剧烈疼痛等；②相关供血部位组织缺血、缺氧所致的器官、组织结构及功能异常，如心肌梗死、心力衰竭、心源性休克、心律失常、意识障碍及偏瘫等；③血栓脱落引起脑栓塞、肾栓塞、脾栓塞等相关症状及体征；④供血组织缺血性坏死引发的临床表现，如发热等。3.毛细血管血栓形成常见于弥散性血管内凝血（DIC）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）及溶血尿毒症综合征（HUS）等。临床表现往往缺乏特异性，主要为皮肤粘膜栓塞性坏死、微循环衰竭及器官功能障碍。（王晶莹, 谢风. 纤维蛋白原与血栓性疾病[J]. 中国实验诊断学, 2006, 10(5):566-566；孙杨, 孔岳南, 文芳. 血栓性疾病患者蛋白质Z含量的研究[J]. 中国综合临床, 2008, 24(10):1012-1013；钟刚, 许嵩, 班自芹. 妇科手术后静脉血栓性疾病27例临床分析[J]. 实用妇产科杂志, 2010, 26(9):680-682）。

大量研究已经证实5’-二磷酸腺苷（ADP）是血小板激活和聚集的主要介体，在血栓形成的启动和进展中发挥着决定性作用（Maffran et al. Throb. Haemostas., 1988, 59: 225-230）。ADP通过损害的红细胞和动脉粥样硬化壁的内皮细胞释放到循环中，更具体而言，由以密集颗粒在非常高浓度储存ADP之处的激活血小板所分泌。ADP-诱导的血小板聚集由其与人血小板的细胞膜表达的两种特异性嘌呤能受体P2Y1和P2Y12的结合所触发。所述P2Y1受体，与经Gaq的PLCβ刺激联合，负责内部钙储存的动员、血小板形状的改变和在ADP上的瞬间聚集。所述P2Y12，与经Gai2的腺苷酸环化酶的抑制和PI-3激酶的激活联合，负责相应的放大和聚集的稳定化。P2Y1-/-转基因小鼠（Gachet et al. J. Clin. Invest., 1999, 104:1731-1737）和P2Y12-/-转基因小鼠（Conley et al. Nature, 2001, 409:202-207）的使用证明了所述两种受体在体内血栓发展中的重要性。在人类中，已经描述P2Y12基因缺陷与出血表型和ADP-诱导的血小板聚集的显著衰退有关。在人类临床实践中使用氯吡格雷已经证明，由拮抗剂阻断P2Y12受体代表着治疗心血管疾病的关键治疗策略。氯吡格雷为噻吩并吡啶家族的前药，其户型代谢物共价结合至P2Y12受体，导致体内血小板活性的不可逆抑制（Savi, et al. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001, 283:379-383），该药物在若干临床试验中显示其效能，即降低有危险的患者发生心血管意外的危险。