[发明专利]一种一水曲克芦丁化合物

说明书

本发明公开了一种一水曲克芦丁化合物及其制法，每摩尔曲克芦丁含1摩尔水。本发明以芦丁和环氧乙烷为原料，使用碱催化剂，同时在反应体系中加入金属离子络合剂和抗氧剂，合成一水曲克芦丁化合物。本发明的一水曲克芦丁化合物引湿性低，杂质含量低，热力学稳定性好，具有更广泛地应用前景。

技术领域

本发明属于化学工程医药结晶技术领域，涉及一种一水曲克芦丁化合物及其制法。

背景技术

曲克芦丁(troxerutin)，是一类抗凝血药及溶栓药，化学名为3′,4′,7-三-[O-(2-羟乙基)]卢丁，别名托克芦丁、维脑路通、维生素P4、羟乙基卢丁。

曲克芦丁是芦丁经羟乙基化制成的半合成黄酮化合物，具有活血化瘀作用，能抑制血小板的凝集，有防止血栓形成，同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿；对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用；曲克芦丁还可以用来治疗静脉曲张，脑梗塞及中风后遗症等多种病症；有抗放射性损伤、抗炎症、抗过敏、抗溃疡等作用。具有临床疗效确切，安全性好，价格低等特点，目前广泛使用。

曲克芦丁的制备方法通常有以下几种：以芦丁和氯乙基氯甲酸酯为原料；1966年专利GB833174报道水介质中氯乙醇法：以芦丁和氯乙醇为原料，氢氧化钠为催化剂；1997年American Chemical Society报道的有机介质中环氧乙烷法：用芦丁、环氧乙烷为原料，甲醇为溶剂、吡啶为催化剂，在高压釜中70℃保压反应2h；2008年《应用化工》报道的水介质中环氧乙烷法：在NaOH的水溶液中，80℃左右环氧乙烷与芦丁反应。氯乙基氯甲酸酯法需要两步反应；氯乙醇法反应收率低，且有大量NaCl不易除去；环氧乙烷法反应简便，收率高，故应用最为广泛。上述报道的曲克芦丁，存在易引湿性低，杂质含量高，热力学稳定性差等问题。

目前，在国内外文献中，对曲克芦丁水合物的研究几乎没有报道。因此，有必要发明一种稳定性好、不易吸湿、热分解温度高的曲克芦丁化合物。

发明内容

本发明公开了曲克芦丁的一种新的溶剂化物，更具体的为一水曲克芦丁化合物，即每摩尔曲克芦丁化合物含1摩尔水，分子式为C₃₃H₄₂O₁₉·H₂O，分子量为760.69，结构式如下：

本发明所述的一水曲克芦丁化合物，制备包括以下步骤：

(1)将碳酸钠、乙二胺四乙酸二钠和亚硫酸钠加入水中使其溶解，搅拌下加入一半量的芦丁，升温，缓慢通入环氧乙烷，待溶液由粘稠变稀，再加入剩余的芦丁，保温反应，观察溶液的颜色变化，并测溶液pH值，加入磷酸二氢钾调节溶液pH值；

(2)用HPLC监测，直至合适的二羟乙基芦丁、三羟乙基芦丁和四羟乙基芦丁的相对比例(面积归一法)，停止通环氧乙烷，使反应结束；

(3)稀盐酸调pH值，减压浓缩，干燥，加入甲醇水溶液，升温搅拌溶解，降温结晶，干燥，得一水曲克芦丁化合物。

优选地，上述制备方法中，步骤(1)中所述碳酸钠的用量为卢丁的2％～4％，所述的乙二胺四乙酸二钠的用量为卢丁的1％～2％，所述的亚硫酸钠的用量为卢丁的2％～4％。

优选地，上述制备方法中，步骤(1)中所述的升高温度至70℃～80℃。

优选地，上述制备方法中，步骤(1)中所述的反应溶液的颜色应由浅绿变成深黄，最后成棕色。

优选地，上述制备方法中，所述步骤(1)中控制pH值不超过9。

优选地，上述制备方法中，所述步骤(2)中二羟乙基芦丁的相对比例<2.5％、三羟乙基芦丁的相对比例>80％和四羟乙基芦丁的相对比例<5％。