[发明专利]用于抑制肝癌复发、恶化或转移之医药组成物

说明书

本申请是申请人于2011年6月9日提交的、申请号为201180071058.X的、发明名称为“用于抑制肝癌复发、恶化或转移之医药组成物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明是关于一种医药组合物，尤指一种用于抑制肝癌复发、恶化或转移的医药组合物。本发明另关于一种制备药物的方法，尤指一种制备供抑制肝癌复发、恶化或转移的药物的方法。

背景技术

依据癌症国际杂志(International Journal of Cancer)的信息，肝癌(Liver Cancer)是全球发生率第五高的恶性肿瘤，肝癌大部份乃属肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)，约占所有肝癌患者的70％～85％，目前多透过手术切除(Resection)、局部消融疗法(Local Ablation)及肝脏移植进行治疗，但仅对15～20％的患者适用。虽然肝癌早期发现与治疗能提高存活率，但即使是接受手术切除的病人，往往在治疗后肝癌仍会复发。外科手术年报(Annals of Surgery)的数据显示60％的肝癌病患在手术后12个月内会复发，而肝癌的微小转移(micro-metastasis)能在手术时透过灵敏的检测技术测得，其发现患者在术后一年时仍有30～40％的复发率。此外，手术后余留下来的病变肝组织亦有可能进一步重新形成肝癌。肝癌的复发将大幅缩短患者的整体存活期，因此，如何避免或延迟肝癌患者在接受手术治疗后再度复发，仍是一有待解决的大问题。

过去有许多试验在于寻找降低术后肝癌复发率的有效方式，例如动脉化学治疗(trans-arterial chemotherapy)、类视色素(retinoids)、辅助性干扰素(adjuvant interferon)、过继性免疫疗法(adoptive immunotherapy)及动脉内放射性碘油(intra-arterial radioactive lipiodol)等。虽然上述方法具有降低肝癌复发风险或提高患者存活率的潜力，却都未通过临床试验的验证，而尚未能成为肝癌术后辅助治疗的标准疗法，因此对于新药物或新治疗方法仍然有迫切的需求。

从肝癌形成的角度进行分析，肝癌具有高度血管化的特性，且其发展与血管新生因子(angiogenic factors)有很大的关联。包括研究血管新生的权威科学家Judah Folkman在内的研究人员，已从学理上以及实验上指出抗血管新生药物合并其他疗法可以在癌症治疗上得到更好的效果(Christopher Rice,L Eric Huang.From antiangiogenesis to hypoxia:current research and future directions.Cancer Management and Research.2011:3 9-16)。此外，细胞外基质(extracellular matrix，ECM)中的成分之一，硫酸乙酰肝素(heparan sulfate，HS)的降解已被证实为肿瘤的侵犯与转移的关键因素。参与此一降解过程的主要酶之一即为类肝素酶(heparanase)。

类肝素酶是一内源性葡萄糖醛酸酶，能降解细胞外基质中的硫酸乙酰肝素侧链，并且是惟一能降解硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的内源性葡萄糖醛酸酶，其可在特定部位裂解硫酸乙酰肝素以促进肿瘤的浸润和转移。类肝素酶透过参与细胞外基质的降解、血管生长因子的释放以及血管重构等过程，在肿瘤转移与血管生成中产生关键影响。此外，硫酸乙酰肝素经过类肝素酶的裂解后会释放具有生物活性的血管生长因子于细胞外基质中，这些血管生长因子会促成血管生长进而促进癌细胞增生、转移与癌症的恶化。因此，抑制类肝素酶可能对抑制肿瘤生长及转移产生效果，类肝素酶的过量表现与否成为预防或治疗恶性肿瘤的重要目标。

过去的相关研究发现类肝素酶在许多类型的肿瘤中有较高程度的表现，且与致病过程的发展有所关联，导致许多研究报告是以抑制此一酶作为癌症治疗的策略，包括小分子药物、经化学修饰的天然物，以及中和性抗体(neutralizing antibodies)的开发等等。