[发明专利]一种1/2水胞磷胆碱钠化合物

说明书

本发明涉及一种1/2水胞磷胆碱钠化合物及其制备方法，其中每摩尔胞磷胆碱钠含1/2摩尔水。具体制法为：将胞磷胆碱钠粗品、依地酸钙钠、亚硫酸钠加入纯化水和丙酮混合溶液中，搅拌溶解。加入活性炭，搅拌吸附，过滤。用酸调节滤液pH，搅匀。向上述溶液中缓慢滴加异丙醇，静置析晶，过滤，洗涤过滤物，干燥，得1/2水胞磷胆碱钠化合物。本发明的1/2水胞磷胆碱钠化合物流动性好，杂质含量低，引湿性低，溶解速度快，稳定性好，具有更广阔地应用前景。

技术领域

本发明属于化学工程医药结晶技术领域，涉及一种1/2水胞磷胆碱钠化合物及其制法。

背景技术

胞磷胆碱钠(Citicoline Sodium)是磷脂类磷脂酰胆碱的前体物质，为卵磷脂合成的必要辅酶。其分子式为C₁₄H₂₅N₄NaO₁₁P₂，分子量为510.31，CAS号为33818-15-4，结构式为：

目前制备胞磷胆碱钠的方法有：(1)化学合成：利用CMP(5'-胞苷酸)和磷酸胆碱作为反应物，对-甲苯磺酰氯作为缩合剂，在N-二甲基甲酰胺存在下进行缩合制备，用717(Cl-)型阴离子交换柱和711(Cl-)型浓缩柱分离液酒精沉淀制备胞磷胆碱钠，其缺点是难与缩合剂分离，产品不适合药用；(2)酶促合成：抽提细胞液用胞苷三磷酸(CTP)和磷酸胆碱生物合成胞磷胆碱钠，酶和细胞抽提液合成需要底物CTP，合成价格高；(3)游离细胞和酵母无细胞抽提液合成胞磷胆碱钠，游离酵母合成需要大量酵母，且只能一次性使用，具有很多缺点。因此，有必要寻找成本更低、操作工艺更简单的胞磷胆碱钠的制备方法。

目前，利用上述方法制备的胞磷胆碱钠存在流动性差、杂质偏高、易吸湿、稳定性较差等问题。因为其对水分敏感，而且所述产品规格都涉及水含量，所以胞磷胆碱必须在特殊的条件下处理，包括低湿度环境，以提供并维持相对较低的水含量。

这些问题的存在，一方面导致产品质量较差且不稳定，临床用药不安全且无法与国外进口原料竞争，另一方面这种情况将造成人力、物力、财力的严重浪费。为解决上述问题，临床医学界迫切需要寻找一种更稳定、更安全、副作用更小的胞磷胆碱钠化合物。

现有技术对胞磷胆碱钠制备及结晶方法的大量研究，为其更安全有效的应用提供了保证。而在长期的生产和科研实践中，本发明人对胞磷胆碱钠进行了更为深入的研究，得到了一种胞磷胆碱钠的新溶剂化物，每摩尔胞磷胆碱钠化合物含1/2摩尔水。本发明的胞磷胆碱钠化合物具有流动性好，杂质含量低，引湿性低，溶解速度快，稳定性好的特点，具有更广泛地应用前景。

发明内容

本发明公开了胞磷胆碱钠的一种新的溶剂化物，更具体的为1/2水胞磷胆碱钠化合物，即每摩尔胞磷胆碱钠化合物含1/2摩尔水，分子式为C₁₄H₂₅N₄NaO₁₁P₂·1/2H₂O，分子量为519.31，结构式如下：

本发明所述的1/2水胞磷胆碱钠化合物，具体制备步骤如下：

向反应器中加入纯化水和丙酮，搅匀。称取胞磷胆碱钠粗品、依地酸钙钠、亚硫酸钠依次加入反应器中，室温下搅拌至溶解；向其中加入活性炭，搅拌吸附，过滤。用酸调节滤液pH，搅匀；向上述溶液中缓慢滴加异丙醇，待异丙醇滴加完毕，控温，静置析晶，过滤，用异丙醇洗涤过滤物，真空干燥，得1/2水胞磷胆碱钠化合物。

优选地，上述制备方法中，所述各步反应搅拌速度为150～500r/min；优选250～300r/min。

优选地，上述制备方法中，所述纯化水和丙酮的体积比为1：(1～5)；优选1：3。