[发明专利]6‑氯甲基吗吩烷啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种6-氯甲基吗吩烷啶的制备方法。

背景技术

6-氯甲基吗吩烷啶是抗抑郁药盐酸米安色林和组胺H1受体拮抗剂盐酸依匹斯汀合成过程中的重要中间体。盐酸米安色林作用与丙咪嗪相似，具有抗焦虑作用，很少引起低血压，特别适用于老年和伴有心脏病的抑郁症患者，也可用于治疗原发性焦虑症或伴有抑郁症的焦虑症。盐酸依匹斯汀对组织胺、白三烯C4、血小板活化因子(PAF)、5-羟色胺有抑制作用，并能抑制组胺、慢反应物质A(SRS-A)化学介质的释放，另外盐酸依匹斯汀难以通过血脑屏障，对中枢神经系统的H1受体拮抗作用弱，嗜睡副作用小。

“Stereoselective synthesis of(R)-(-)-mianserin”J.et al./Tetrahedron:Asymmetry 14(2003)3335–3342报道的6-氯甲基吗吩烷啶的合成方法是由N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺为原料，在三氯氧磷作用下，发生比施勒－纳皮耶拉尔斯基反应(Bischler-Napieralski-Type)制备得到。比施勒－纳皮耶拉尔斯基反应常用的脱水试剂有磷酸类如：五氯化磷、五氧化二磷、三氯氧磷、多聚磷酸等；路易斯酸类如：四氯化锡、二氯化锌、四氯化钛等。不管是磷酸类还是一般的路易斯酸类，在水中极其不稳定，易分解，使用量大，不能回收利用，并且后处理繁琐，废水废液量大，环境污染严重。

发明内容

本发明的目的是提供一种6-氯甲基吗吩烷啶的制备方法，污染小，对环境友好，能够循环生产。

本发明所述的6-氯甲基吗吩烷啶的制备方法如下：

在浓硫酸作用下，以N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺为原料，以三氟甲磺酸稀土化合物和二甲基亚砜的络合物为催化剂，脱水环合制备6-氯甲基吗吩烷啶。

其中：

三氟甲磺酸稀土化合物和二甲基亚砜的用量比例为0.001-0.005:1，三氟甲磺酸稀土化合物以mol计，二甲基亚砜以ml计。

三氟甲磺酸稀土化合物为三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸镧或三氟甲磺酸钪。

N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺、浓硫酸、三氟甲磺酸稀土化合物的摩尔比为1:0.1-0.3:0.01-0.05。

本发明所述的6-氯甲基吗吩烷啶的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)将N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺加入到甲苯中，再加入浓硫酸、催化剂，升温，保温，分离出水和部分甲苯；

(2)将步骤(1)得到的溶液降温、保温，再抽滤、干燥，得到6-氯甲基吗吩烷啶。

其中：

甲苯、N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺的体积质量比为90-100:13，甲苯以ml计，N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺以g计。

步骤(1)中，升温至90-100℃，保温2-3h。

步骤(2)中，降温至0-10℃，保温1-2h。

步骤(2)中，干燥温度为40-50℃，干燥时间为8-10h。

6-氯甲基吗吩烷啶收率为94％-96％，纯度为97％-99.5％。

本发明将步骤(1)分离出的甲苯与步骤(2)抽滤得到的母液混合，返回反应循环使用。

本发明的反应过程如下：

本发明的有益效果如下：

三氟甲磺酸稀土化合物是一类新型的强路易斯酸，与传统的路易斯酸相比，它们的优点是对水稳定，可回收再利用，并且在大多数情况下，仅仅催化量即可完成反应。

针对现有技术的不足，本发明在浓硫酸条件下，首先以三氟甲磺酸稀土化合物(Re(OTf)₃)为催化剂，脱水环合，得到6-氯甲基吗吩烷啶。但是其收率仅有75％，而且母液在第二次回收套用时，收率仅为40％。为了提高收率和回收套用的效率，本发明采用了多种三氟甲磺酸稀土的络合物，其中以三氟甲磺酸镱的络合物为例，配体为四氢呋喃(THF)，磷酸三丁酯(TBP)，二甲基亚砜(DMSO)，三甲基氯硅烷(TMSCl)，反应结果如表1。从表1中可以看出，三氟甲磺酸镱的络合物在收率和回收套用效率上比单独的三氟甲磺酸镱有明显的优势，其中以Yb(OTf)₃·DMSO最佳。该反应绿色循环生产，避免使用多聚磷酸、三氯氧磷等不易收回，使用量很大，污染严重的试剂。

表1 不同三氟甲磺酸镱络合物的反应结果