[发明专利]一种膀胱输尿管反流注射治疗用填充剂及其制备方法

权利要求书

1.一种膀胱输尿管反流注射治疗用凝胶，其特征在于，是一种通过反相悬浮法制备的琼脂糖微球与透明质酸交联形成的凝胶，或者是一种通过反相悬浮法制备的带有荧光基团的琼脂糖微球与透明质酸交联形成的凝胶。

2.一种膀胱输尿管反流注射治疗用凝胶的制备方法，其特征在于，具体步骤为：

（1）以琼脂糖粉末和去离子水为原料配制成浓度为1-10%（w/w）琼脂糖水溶液；

（2）利用反相悬浮法将步骤（1）的琼脂糖水溶液制备成琼脂糖微球；

（3）在步骤（2）制备的体系中加入交联剂和碱，进行交联反应，形成交联琼脂糖微球；

（4）将步骤（3）制备的体系通过多次分离洗涤，得到具有一定粒径分布的交联琼脂糖微球；

（5）步骤（4）得到的交联琼脂糖微球与透明质酸配制成凝胶，作为注射用填充剂；或者将步骤（4）得到的交联琼脂糖微球接枝荧光分子，然后再与透明质酸配制成凝胶，作为注射用填充剂。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述反相悬浮法，是采用正辛烷为液相，使用Span-80作为乳化剂，在高速机械搅拌、50-85℃温度下，加入琼脂糖水溶液，经反应得到琼脂糖微球。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述交联反应在150-1000rpm的搅拌速度下进行，交联反应温度为35-80℃，反应时间为0.5-6h；所述交联剂选自环氧氯丙烷、1,3-二溴-2-丙醇，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种，或者多种。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述分离洗涤用溶液为乙醇、20%乙醇-水溶液以及去离子水；分离采用离心分离，离心转速1000-5000rpm, 1-10min，或者采用静置分离，静置时间0.5-5h；然后用65-190目分样筛过滤洗涤，得到粒径为80-250微米均匀分布的交联琼脂糖微球。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（5）中，交联琼脂糖微球直接与透明质酸配制成凝胶，其浓度为1-100 mg/ml，交联琼脂糖微球接枝荧光分子后再与透明质酸配制成的凝胶，其浓度为1-50 mg/ml。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述交联琼脂糖微球接枝荧光分子的流程为：取步骤（4）得到的产物按湿重计为1-5g放于二胺溶液中，磁力搅拌下35-50℃反应0.5-5h，二胺溶液是由0.1-2g二胺加入到50ml 0.1M 碱性溶液中配制而成；反应完成后撤去加热，将反应得到的微球置于分样筛上，用大量去离子水洗涤至滤液呈中性；将1-10 mg荧光素分散在100 ml去离子水中，超声15 -30min使其溶解，加入按湿重计为0.1-2g表面接枝己二胺的琼脂糖微球，室温下磁力搅拌反应1-18 h；将反应过后得到的微球置于分样筛上，用大量去离子水洗涤，直至洗涤液无色记得到接枝荧光基团的交联琼脂糖微球。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的二胺为乙二胺，丙二胺，丁二胺，戊二胺，己二胺中的一种。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的荧光素为异硫氰酸荧光素（异构体I）、吲哚菁绿、罗丹明中的一种。

10.一种如权利要求 1 所述的凝胶在制备膀胱输尿管反流注射剂中的应用。