[发明专利]达可替尼溶剂化物、其新晶型及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及达可替尼新晶型及其制备方法和用途。本发明的达可替尼的晶型在理化性能，比如稳定性等方面具有优异的性质。

技术领域

本发明涉及达可替尼溶剂化物、其新晶型及其制备方法和用途。

背景技术

达可替尼(dacomitinib)由辉瑞原研，为第二代不可逆EGFR抑制剂，未来定位于NSCLC的EGFR突变患者一线治疗，其化学结构如下所示：

化合物专利(CN 1972688 B)保护了达可替尼及其在药学可接受的盐。

固体物质是由分子堆积而成，由于分子堆积方式不同，固体物质可分为晶态物质和非晶态物质。在晶态物质的分子中，当晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、晶型水和晶型溶剂等参量中的一种或几种发生变化时，其存在两种或两种以上不同晶型形态，称为多晶型现象。

在存在多晶型的药物中，不同晶型间可能会有理化性质的差异，进而可能会影响药物在人体内的作用效果。

药物分子的多晶型现象可以通过热分析，红外图谱和X射线粉末衍射进行分析和确定。

对于药物达可替尼，目前只有化合物专利(CN 1972688 B)和联合用药专利，其中化合物专利保护了达可替尼及其在药学可接受的盐。暂时还没有公开该化合物的溶剂化物及其晶型。

发明内容

为满足上述需求，本发明对达可替尼的溶剂化物及其晶型进行了研究。

本发明提供了达克替尼的溶剂化物，所述溶剂包括：水、醇类、醚类、酮类中的一种或多种，优选为四氢呋喃、水、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或多种。

在优选的实施方案中，本发明提供的达克替尼的溶剂化物为达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物、一水合物、1/2乙醇溶剂化物、1/2异丙醇溶剂化物。

本发明的目的之一在于提供达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型Ⅰ。

本发明的达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：5.5°±0.2°、11.0±0.2°、16.6°±0.2°、17.2°±0.2°、22.2°±0.2°、28.2°±0.2°、和33.9°±0.2°处具有特征峰。

进一步地，本发明的达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱包括与图2所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。

更进一步地，本发明的达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型Ⅰ通过使用Cu-Kα辐射获得的XRPD峰位与图2所示基本上相同。

在一优选的实施方案中，本发明的达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱具有如下表1所示的2θ值数据：

表1：

本发明的达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型Ⅰ的DSC图谱包括在115.7℃(±0.5℃)和197.2℃(±0.5℃)处的特征峰。

进一步地，本发明的达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型Ⅰ的DSC图谱包括与图3所示基本相同的温度处的特征峰。

更进一步地，本发明的达可替尼的1/2四氢呋喃溶剂化物的晶型Ⅰ的DSC图谱的特征峰位与图3所示基本相同。

本发明的另一目的在于提供达可替尼的一水合物的晶型Ⅱ。