[发明专利]一种叔戊基苯的纯化方法

说明书

本发明公开了一种叔戊基苯的纯化方法，属于农药和医药中间体领域，包括以下步骤：(1)将含有式Ⅰ化合物的叔戊基苯粗品溶于非极性溶剂中，溶解后向其中加入卤化剂进行卤化反应，得到卤代的式Ⅰ化合物和叔戊基苯的混合液；(2)对步骤(1)中得到的卤代的式Ⅰ化合物和叔戊基苯的混合液进行减压蒸馏，得到蒸馏浓缩液；(3)减压精馏步骤(2)中得到的蒸馏浓缩液，即得到纯化的叔戊基苯。本发明提供了一种高纯度叔戊基苯的纯化方法，操作简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种化工原料纯化工艺，具体涉及叔戊基苯的纯化方法，属于农药和医药中间体领域。

背景技术

叔戊基苯作为一种商品化的化工原料，可用于医药、液晶材料及双氧水新型工作载体的生产。在医药方面，国际申请专利WO2007113218A报道以叔戊基苯为起始原料，经一系列反应可合成出抗真菌原料药盐酸阿莫罗芬。

我们以市售纯度98％的叔戊基苯为原料重复上述专利工艺，合成得到的盐酸阿莫罗芬成品中杂质I含量超出欧洲药典EP8.8版的质量标准，该版本要求盐酸阿莫罗芬中杂质I含量不得超过0.15％。深究发现，原料叔戊基苯中的异构体杂质式Ⅰ化合物含量过大是导致成品盐酸阿莫罗芬中杂质I含量超标的主要原因。要想控制杂质I的含量不超标，就必须严格控制原料中异构体杂质式Ⅰ化合物的含量不超过0.15％，以小于0.10％为佳。

目前，国内外专利和相关文献侧重于叔戊基苯合成工艺的开发和改进，鲜少有文献对叔戊基苯中异构体含量控制的生产工艺或叔戊基苯提纯工艺的相关报道。CN101289366B公开了控制异构体含量的叔戊基苯合成方法，虽然在生产过程中对叔戊基苯异构体的产生进行了一定的控制，但是异构体和其他杂质含量仍保持在2％左右，而该专利仅采用真空精馏的方法分离提纯叔戊基苯，未进行进一步的分离提纯。由于叔戊基苯与其异构体式Ⅰ化合物的沸点接近，无法通过真空精馏的方法将式Ⅰ化合物的含量控制在0.15％以内。为了制备得到符合质量标准的盐酸阿莫罗芬成品，需要对异构体式Ⅰ化合物含量超过0.15％以上的叔戊基苯原料进行提纯除杂后再投入生产。

发明内容

本发明解决的技术问题是如何提供一种产物中式Ⅰ化合物杂质大幅度降低的叔戊基苯的纯化方法。

为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

一种叔戊基苯的纯化方法，包括以下步骤：

(1)将含有式Ⅰ化合物的叔戊基苯粗品溶于非极性溶剂中，溶解后向其中加入卤化剂进行卤化反应，得到卤代的式Ⅰ化合物和叔戊基苯的混合液；

(2)对步骤(1)中得到的卤代的式Ⅰ化合物和叔戊基苯的混合液进行减压蒸馏，得到蒸馏浓缩液；

(3)减压精馏步骤(2)中得到的蒸馏浓缩液，即得到纯化的叔戊基苯。

纯化过程如下所示：

在本发明方法步骤(1)中的叔戊基苯粗品是市售的叔戊基苯、含有异构体式Ⅰ化合物的叔戊基苯，也可以是自制的叔戊基苯，比如在利用叔戊醇与苯通过烷基化反应制备叔戊基苯过程中的有机溶剂层。

优选地，步骤(1)中卤化反应采用的条件是加热回流、添加自由基引发剂或同时进行加热回流与添加自由基引发剂。

优选地，所述自由基引发剂为过氧化物或对称的偶氮化合物。

优选地，步骤(1)中叔戊基苯粗品中叔戊基苯及其异构体之和与非极性溶剂的质量比为1:2-1:10，进一步优选为1:2-1:6，比如1:3；卤化剂与粗品中含有的式Ⅰ化合物的摩尔比为2:1-12:1，进一步优选为5:1-8:1，比如7:1。