[发明专利]一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型Ⅱ及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型Ⅱ及其制备方法和应用。该晶型Ⅱ以2θ衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在12.86°、13.58°、15.58°、17.64°、18.42°、21.56°、22.90°、23.70°、24.64°处显示出特征衍射峰。该晶型可作为活性成分制备药物组合物，用于预防和治疗由血栓引起的疾病。与原有晶型相比本发明的晶型Ⅱ具有更好的稳定性，散装固体颗粒更致密且不易受静电影响，流动性和可压性更好，作为活性成分用于药物组合物制备，药物制剂稳定性更强。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及噻吩并吡啶类衍生物的新晶型及其制备方法和应用。

技术背景

如式Ⅰ所示的噻吩并吡啶类衍生物(以下简称式Ⅰ化合物)，化学名称为(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5(4H)-基)乙酸氘甲基酯，可被用于预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病，如近期发作的脑卒中、心肌梗死和确诊的外周动脉疾病。

WO2008157563A2公开了式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐(包括硫酸氢盐)，可用于制备治疗冠状动脉疾病、周边血管疾病、脑血管疾病药物，并未公开任何盐(包括硫酸氢盐)的制备方法和结晶特征。

CN201310533062.4也公开了式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐，并具体公开了硫酸氢盐的制备方法，即将式Ⅰ化合物加入丙酮中，搅拌溶解，冰浴，滴加硫酸，继续搅拌2小时，逐渐析出沉淀，过滤，干燥得白色固体粉末状的式Ⅰ化合物硫酸氢盐，但未公开其任何结晶特征。

Xu等(Molecules 2016,21,704)报道了向含有式Ⅰ化合物的丙酮溶液中加入硫酸，冷却至0℃，搅拌2小时，过滤析出的沉淀，再用水和丙酮重结晶，得到白色结晶性粉末状的式Ⅰ化合物的硫酸氢盐，仅测定熔点177.3-178.2(未经校正)，未有准确的晶型描述。

药物如果具有一种以上的结晶形态，称作多晶型现象。众所周知，通常同一药物的不同晶型会表现出不同的物理性质和化学稳定性，所以使用确定结晶形态的药物活性成份用于制剂生产，对于保证药物的疗效、降低毒副作用发生率有着重要作用。迄今为止，未有确定的式Ⅰ化合物硫酸氢盐的晶型研究，不能为固体药物研究提供更多的定性定量信息，因此开发适合于药物组合物中使用的式Ⅰ化合物硫酸氢盐的稳定晶型具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供式Ⅰ化合物硫酸氢盐的新晶形，即晶型Ⅱ。本发明的另一目的是提供式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的制备方法。本发明的再一目的是提供具有晶型Ⅱ的式Ⅰ化合物硫酸氢盐的医药用途，具体为通过抑制血小板聚集，预防和治疗由血栓引起的疾病。本发明的目的是通过以下技术方案实现的。

一种式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ，所述式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ以2θ衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在12.86°、13.58°、15.58°、17.64°、18.42°、21.56°、22.90°、23.70°、24.64°处显示出特征衍射峰，误差范围为±0.2°。

所述式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的红外吸收光谱具有波数/cm^-1为：2509、1751、1254、1190、1154、1058、869、777、567的特征峰；所述式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ差示扫描热分析图谱的峰值为179.3℃，熔化焓为89.2J/g。

本发明的式Ⅰ化合物的氘甲基的氘原子含量不小于50％，优选不小于70％，最优选不小于90％。

本发明还提供了如下的制备方法：