[发明专利]内质网Ca2+阻断剂在制备治疗体脏器砷中毒的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及内质网Ca²⁺阻断剂在制备治疗体脏器砷中毒的药物中的应用。

背景技术

近年来，砷的毒性作用显著影响人类的生命健康。若长期接触含有砷以及砷的化合物的环境会对人体的健康产生众多的不良的影响,其中包括引发皮肤色素沉着,异常角化病、呼吸系统疾病、肠胃功能紊乱、贫血和脾肿大、相关的新生儿出生缺陷、心血管功能紊乱、肾功能衰竭等，同时增加了健康人群患肺癌、皮肤癌以及其他癌症的风险。人体中的砷暴露对机体健康产生诸多不良的影响不仅包括各种形式的癌症机率风增加险和一些良性疾病，还有其由于职业或环境暴露或者是意外中毒对神经性的影响，例如亚临床神经损伤、谵妄和神经性脑病,以及周围神经病变和其他外周神经系统疾病。

研究表明，砷在进入机体后，可以快速的分布于红细胞上，砷化合物能够与血红蛋白的球蛋白部分快速结合，形成了GS-As-(SH)X复合物，这些复合物可以在24h内，广泛分布于机体的肝、肾、脾、肺和胃肠道。若机体长期接触高砷暴露环境，可使砷在肝、肾、脾、皮肤等机体重要组织器官大量蓄积，可能会引起肝功能、脾脏等脏器的多方面的损伤；有研究表明：过量的砷进入机体内会导致肝脏等部位病变的产生；而慢性砷中毒有可能破坏在人体中的自由基的生成与清除所保持的平衡状态,从而引起机体相应的抗氧化能力的减低；动物学实验以及人群流行病相关调查均表明，砷中毒可引起肝脏细胞结构、形态和功能的异常。当5～200μmol/L的NaAsO₂作用Chang肝细胞24小时后，细胞存活率显著下降并呈剂量-效应关系，表明亚砷酸钠对Chang肝细胞的增殖存在明显抑制作用。

关于慢性砷中毒的发病机制，是因为其干扰了氧代谢过程，导致抗氧化防御机制与自由基之间失去均衡，促使机体处于氧化应激的状态，并造成细胞损伤。动物实验研究砷暴露所导致的鼠肝脏病理学改变，发现砷可致不同程度的肝细胞损伤，如肝细胞脂肪变性、炎性细胞浸润等。在机体其他脏器方面，认为砷及其代谢产物排泄的主要器官是肾脏，同时肾脏也是砷主要的积蓄部位，以及砷毒性主要靶器官之一，目前已有相关报道是关于砷代谢对肾脏及其他脏器损伤方面的研究。慢性砷接触可产生明显的肾脏病理改变，如肾小管细胞空泡变性、炎性细胞渗入、肾小球肿胀等。目前对如何减轻体脏器(肝、肾及脾)染砷的有效研究较少。

发明内容

有鉴于此，本发明实施例提供了内质网Ca²⁺阻断剂在制备治疗体脏器砷中毒的药物中的应用，主要目的是提供了减轻或改善体脏器砷中毒的药物治疗方法。

为达到上述目的，本发明主要提供了如下技术方案：

一方面，本发明实施例提供了内质网Ca²⁺阻断剂在制备治疗体脏器砷中毒的药物中的应用。

作为优选，所述体脏器为肝脏、脾脏及肾脏。

作为优选，所述内质网Ca²⁺阻断剂为丹曲洛林和/或2-氨基乙酯二苯基硼酸。

作为优选，所述丹曲洛林和所述2-氨基乙酯二苯基硼酸均为口服。

内质网Ca²⁺阻断剂包括：①L-型钙通道的特异性抑制剂是nifedipine和人参皂苷Rb1；②T型钙离子通道阻断剂是Nicl2；③N型钙通道特异性抑制剂是ω-conotoxin GVIA；④P/Q型通道特异性的抑制剂是ω-agatoxin IVA；⑤IP3R的特异性抑制剂是2-APB、SK&F96365和Heparin；⑥兰尼硷受体(RyR)的特异性抑制剂是dantrolene和Ryanodine；⑦磷脂酶C的抑制剂是U73122；⑧特异性质膜Ca2+-ATPase阻断剂是caloxin3A1；⑨内质网钙泵SERCA的抑制剂是环匹阿尼酸和毒胡萝卜素；⑩细胞膜钠钙交换体(NCXpm)的阻断剂是KB-R7943；线粒体的钙单向转运体(MCU)的阻断刺是Ru360；线粒体钠钙交换体(NCXmito)的阻断剂是CGP-37157；内质网(ER)的肌浆网/内质网钙ATP酶(SERCA)的阻断剂是Thapsigangin。)本发明仅用丹曲洛林和丹曲洛林举例说明Ca²⁺阻断剂可以减轻体脏器砷中毒。

丹曲洛林：是治疗恶性高热的特效药物。治疗的可能机制是通过抑制肌质网内钙离子释放，在骨骼肌兴奋-收缩耦联水平上发挥作用，使骨骼肌松弛。

2-APB：2-氨基乙酯二苯基硼酸，分子式：C14H16BNO，分子量：225.1，是一种新型膜通透性的IP3受体(IP3R)拮抗剂，抑制IP3诱导的Ca2+释放。