[发明专利]一种伊曲康唑复合微粒的制备方法

说明书

本发明公开了一种伊曲康唑复合微粒的制备方法，其通过超临界流体结晶设备体系制备，所述复合微粒由重量百分比为30‑60％的伊曲康唑与30％‑60％的羟丙甲纤维素及0％‑20％的聚乙二醇6000溶于二氯甲烷/乙醇的混合溶剂，超临界流体结晶析出制备。本发明所使用的辅料均为商品化的伊曲康唑制剂斯皮仁诺配方中的辅料，已经充分验证与伊曲康唑无相容性问题，组方安全稳定有效，制备过程中不使用甲醇，更易于生产放大，并且单位时间产率更高，而且得到产品的分散性更好，制备得到的伊曲康唑制剂与伊曲康唑胶囊相似因子＞50，符合一致性评价要求。

技术领域

本发明涉及一种伊曲康唑复合微粒的制备方法。

背景技术

伊曲康唑为三唑类的抗真菌药，伊曲康唑具有强亲脂性，极难溶于水，在中性pH值下其水溶液的饱和溶解度＜1ng/mL，在pH＝1的盐酸溶液中饱和溶解度为6μg/mL，其口服生物利用度由药物在胃肠道中的溶解速率决定。由于伊曲康唑难溶于水，使得其在胃肠道中的溶解速率小，口服生物利用度低。斯皮仁诺(SPORANOX，主要成分为伊曲康唑)注射液、口服液和胶囊是目前商品化的伊曲康唑制剂。注射液和口服液通过将伊曲康唑与2-羟丙基-β-环糊精络合增加其溶解性，但是2-羟丙基-β-环糊精主要经过肾脏消除，所以对于严重肾功能障碍的患者，其消除时间会大幅延长，可能导致蓄积中毒。

CN201510057090.2公开了一种运用超临界流体结晶技术制备伊曲康唑高效制剂的方法，该方法包括下列四个步骤：1)混合溶液的配制：在伊曲康唑和占伊曲康唑质量百分比42.8％、25％、18.2％、50％的L-抗坏血酸的混合物中加入甲醇和二氯甲烷的混合溶剂，溶解后，加入羟丙甲纤维素及普朗尼克F-127，再加入二氯甲烷，使完全溶解；2)CO2进料：将钢瓶内的CO₂通过压力调节阀输入超临界流体结晶设备体系的高压结晶釜内；3)复合微粒析出：将步骤1)得到的溶液经超临界流体结晶设备体系的喷嘴喷入高压结晶釜内，复合微粒从溶液中析出并收集于高压结晶釜的底部；4)将得到的复合微粒装胶囊。超临界流体结晶技术使伊曲康唑与高分子辅料形成微米级复合微粒，保证了药物的溶解度，而提高药物的生物利用度和疗效，并避免使用2-羟丙基-β-环糊精，减小药物的毒副作用。但CN201510057090.2中使用了L-抗坏血酸和普朗尼克F-127，L-抗坏血酸在二氯甲烷/甲醇溶解性很差，制备过程中易造成进样管路堵塞；且L-抗坏血酸易被氧化变性，不利于产品的储存。F-127作为新型的高分子非离子表面活性剂，价格高且不宜过量使用。使用甲醇作为溶剂，需严格控制残留，也不利于生产放大。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种适合工业化生产，成分安全的伊曲康唑复合微粒。

为解决上述技术问题，本发明公开了一种伊曲康唑复合微粒的制备方法，其通过超临界流体结晶设备体系制备，所述复合微粒由重量百分比为30-60％的伊曲康唑与30％-60％的羟丙甲纤维素及0％-20％的聚乙二醇6000溶于二氯甲烷/乙醇的混合溶剂，超临界流体结晶析出制备。

制备过程包括如下步骤：1)混合溶液的配制：在伊曲康唑和羟丙甲纤维素及聚乙二醇6000的混合物中加入乙醇/二氯甲烷的混合溶剂，完全溶解；2)CO₂进料：液化CO₂由高压泵经对称的两个通道与溶液通道成45°或60°连续引入超临界流体结晶设备体系的高压结晶釜内，通过加热装置和压力调节阀调控釜内温度和压力，使釜内CO₂达到超临界状态；3)溶液进样：通过中间溶液通道先通入乙醇/二氯甲烷的混合溶剂，体系达到平衡后，将混合溶剂更换为步骤1)配置的溶液连续进样，溶剂快速与超临界CO₂充分混合并经釜底流出回收，形成的溶质颗粒沉降于结晶釜底部；4)干燥：进样结束后，继续通入CO₂10-40min以除去残留的有机溶剂，随后泄压，收集高压釜内样品。