[发明专利]6-甲基-噻唑并三氮唑-5-甲酰胺类衍生物及应用

说明书

本发明公开了通式I的6‑甲基‑噻唑并[3,2‑b][1,2,4]‑三氮唑‑5‑甲酰胺类衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或互变异构体，式I中的R₁为氢、甲基、卤素、羟基、甲氧基、乙酰基、丙酰基、硝基或烷氧基；R2和R3独立的选自C1‑C6的烷基，或R2和R3与他们相连的氮原子一起组成吡咯基，哌啶基，吗啉基，N‑甲基哌嗪，N‑（4‑溴苯基）哌嗪。本发明的6‑甲基‑噻唑并[3,2‑b][1,2,4]‑三氮唑‑5‑甲酰胺类衍生物作为血管内皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂，用于治疗和预防各种癌症的用途。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及6-甲基-噻唑并[3,2-b][1,2,4]-三氮唑-5-甲酰胺类衍生物及其制备方法与作为血管内皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂，用于治疗和预防各种癌症的用途。

背景技术

恶性肿瘤是当今社会威胁人类健康的主要疾病之一，1971年，Folkman提出肿瘤的发生、发展与血管生成密切相关。肿瘤的生长和转移依赖于血管生成所提供的氧和必要的营养物质。实体肿瘤形成之初尚无血管生成，肿瘤细胞的营养主要通过弥散获得，当细胞距离毛细血管200μm以上时，营养将无法通过弥散作用抵达肿瘤细胞，当肿瘤的细胞数达到1× 10⁷个以后，弥散获取的营养已无法满足肿瘤存活和生长的需要，此时如再无新的血管生成，肿瘤组织将发生退化。30多年来，大量的临床实践与实验研究证实：血管生成是肿瘤生长和转移的先决条件，也是所有恶性肿瘤的共性，抑制肿瘤介导的血管生成可以有效地抑制肿瘤的生长和转移。

血管生成是一个受众多调节、调控因子调节的复杂生理、病理过程，目前已分离和纯化出了20多种血管生成因子和相关因子，至少15种血管生成抑制剂。其中血管内皮细胞生长因子(vascular endothet ial growth factor，VEGF)处于核心地位，是目前已知活性最强、专属性最高的血管生成因子。血管内皮细胞生长因子受体(Vascular EndothelialGrowth Gactor Receptor,VEGFR)是VEGF特异性的膜受体,具有高亲和力。目前，一致的看法是VEGFR-2 是VEGF的促有丝分裂、促血管生成和渗透性改变的主要中介因子。另外，VEGFR-2几乎只特定地在内皮细胞上表达，而且内皮细胞膜因稳定不易突变，通过抑制VEGFR-2可专属、有效地抑制肿瘤细胞血管生成，且不易产生耐药性。因此，以新生血管为靶点对肿瘤进行治疗也成为近年来的研究热点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种6-甲基-噻唑并[3,2-b][1,2,4]-三氮唑-5-甲酰胺类衍生物，其具有良好的抗肿瘤活性。

本发明的上述目的是通过如下技术方案来实现的：

一种VEGFR-2络氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤活性，其特征在于：该化合物为具有通式I的 6-甲基-噻唑并[3,2-b][1,2,4]-三氮唑-5-甲酰胺类衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或互变异构体；

其中，式I中的R₁为氢、甲基、卤素、羟基、甲氧基、乙酰基、丙酰基、硝基或烷氧基；R₂和R₃独立的选自C1-C6的烷基，或R₂和R₃与他们相连的氮原子一起组成吡咯基，哌啶基，吗啉基，N-甲基哌嗪，N-(4-溴苯基哌嗪)。

本发明中应用的术语“卤素”包括氟、氯或溴。

本发明还提供了上述化合物用于制备抗肿瘤药物的用途。