[发明专利]一种可比司他新晶型及其制备方法

说明书

本发明提供了一种可比司他新晶型I及其制备方法。本发明所提供的制备方法制得的可比司他晶型I具有良好的稳定性，不易吸潮，常规条件下储存稳定，适合工业化应用。同时，本发明所提供的制备方法，对可比司他的纯化效果明显，重复性好。

技术领域：

本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及可比司他新晶型及其制备方法。

背景技术：

可比司他(英文名Cobicistat)是由吉利德开发的一种新型的药代动力学增强剂，该药物本身无抗HIV活性，但可以通过抑制人体内代谢药物的主要酶-CYP3A来提高抗HIV药物的需要浓度。商品名于2013年9月25日获欧盟上市批准，剂量为150mg的片剂，每日一次，适于与HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦(atazanavir，300mg，每日一次)或地瑞那韦(darunavir，800mg，每日一次)联合用药，用于治疗HIV-1感染。

可比司他化学名称为(3R,6R,9S)-12-甲基-13-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-9-[2-(4-吗啉基)乙基]-8,11-二氧代-3,6-双(苯基甲基)-2,7,10,12-四氮杂十三烷酸-5-噻唑甲醇酯，分子式为C₄₀H₅₃N₇O₅S₂，分子量为776.02，化学结构式如式A所示：

专利文献WO2008/103949A1、WO2008/010921A2、WO2010/115000A2及WO2013/116715A1公开了可比司他及其制备方法。

专利文献WO2012/151165A1公开了可比司他无定型物及其制备方法，还公开了可比司他的柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、盐酸盐、乳酸盐、磷酸盐、硫酸盐、苹果酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、二氯乙酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐、马尿酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酮无二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、乙二磺酸盐、邻苯甲酰亚胺盐、抗坏血酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐。这些盐都容易吸湿成油状物，油状物流动性差，难以应用于制剂，工业化生产。

专利文献WO2014/105777A1公开了无定型的可比司他甲磺酸盐、乙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、水杨酸盐和硝酸盐。在这些盐的制备过程中，需要将溶液中从反应瓶中倾倒出来，直接过滤比较困难。操作复杂，不利于放大生成。

专利文献CN105732538A公开可比司他帕莫酸盐无定型及其制备方法，其反应所用溶剂体积太大；可比司他帕莫酸盐转化为无定型物需要3天时间，时间太长。不利于放大生产。

目前报道的均为可比司他无定型或其盐的无定型形式，而这些无定型形式缺乏结晶性，玻璃化转变温度低，易吸湿，流动性不好等，这些特性使得可比司他难以大规模生产、加工。而多晶型现象在药物中广泛存在，同药物的结晶形式跟无定型形式在溶解度、吸湿性、稳定性等方面有显著差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、生物利用度、疗效和安全性，而现有技术没有公开过可比司他晶型形式。

因此，开发具有更多优势性能的，新的可比司他的晶型、盐型或溶剂合物，特别是在吸湿性、稳定性等方面具有重要意义。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种可比司他的新晶型，在本说明中定义为可比司他晶型I，以及新晶型的制备方法。该新晶型制备方法简单，不易吸湿，稳定性好，易于保存。

本发明的第一方面，提供了一种可比司他晶型I，该晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)图的反射角2θ在6.05±0.2°、7.67±0.2°、8.26±0.2°、11.05±0.2°、13.38±0.2、16.30±0.2°和17.78±0.2°处有特征峰；