[发明专利]喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型

说明书

1、技术领域

本发明涉及一种喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型及其制备方法，药物组合物，以及其在制备用于治疗和/或预防过度增生疾病和/或慢性阻塞性肺病的药物中的应用。

2、背景技术

化合物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-2-丁烯酰胺(说明书中简称式(I)化合物，在专利申请WO2012/159457中已有描述)为Pan-HER不可逆抑制的喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂。研究表明，Pan-HER酪氨酸激酶不可逆抑制剂除了有效抑制EGFR外，还对HER2/4具有抑制作用，这种对HER/ErbB家族均有不可逆抑制作用的药物除提高了药物活性外，还减少了耐药性的产生，尤其对Erlotinib耐药的H1975细胞系具有显著抑制作用，发挥出良好的抗肿瘤活性。

晶型的研究在药物研发过程中发挥着重要的作用，同一药物的不同晶型在溶解度、稳定性、生物利用度等方面存在着显著的差异，为了更好地控制药物的质量，满足制剂、生产、运输、存储等情况的要求，我们对式(I)化合物的晶型进行了研究，以期发现具有良好性质的晶型。

3、发明内容

本发明涉及式(I)所示的Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-2-丁烯酰胺的的晶型C，其制备方法、包含该晶型的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗过度增生疾病和/或慢性阻塞性肺病的药物中的应用。

具体的，本发明提供：

(1)一种式(I)化合物的晶型C，所述的晶型C具有如下结构特征：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在6.4±0.2°、11.0±0.2°、14.8±0.2°、15.5±0.2°、18.3±0.2°、20.7±0.2°处有特征峰。

(2)上述(1)所述的式(I)化合物的晶型C，其具有如下结构特征：使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在包含上述特征峰的基础上，还在6.6±0.2°、11.8±0.2°、16.3±0.2°、19.1±0.2°、22.6±0.2°处有特征峰。

(3)上述(2)所述的式(I)化合物的晶型C，其具有如下结构特征：使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在包含上述特征峰的基础上，还在9.0±0.2°、22.0±0.2°、23.6±0.2°、24.0±0.2°、25.1±0.2°、27.2±0.2°处有特征峰。

(4)上述(3)所述的式(I)化合物的晶型C，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，其X-射线粉末衍射图如图1所示。

(5)上述(1)～(4)所述的式(I)化合物的晶型C，在DSC热图谱中，温度在110-120℃处存在一个吸热转变峰，最大吸热时的转变温度，即吸热峰峰值处的温度，为119.6±3℃，其DSC分析图如图2所示。

(6)上述(1)～(4)所述的式(I)化合物的晶型C，在TGA图谱中，其温度在低于210-230℃，优选220℃，其失重为0-3.2％，所失重量为晶型中的杂质、游离水和/或有机溶剂，高于所述温度时，发生降解，其TGA图基本如图3所示。

(7)所述的式(I)化合物可以通过专利WO2012/159457中公开的方法制备得到，其化合物氢谱(¹H-NMR)如图4所示。

(8)本发明还提供了所述的式(I)化合物的晶型C的两种制备方法，其中第一种制备方法的技术方案如下：

将式(I)化合物在30-70℃的溶剂中浆洗50-80h，然后抽滤，干燥，即得晶型C。

所述的式(I)化合物的晶型C的制备方法，式(I)化合物优选在40-60℃时浆洗60-80h。

所述的式(I)化合物的晶型C的制备方法，式(I)化合物优选在45-55℃时浆洗70-75h。

所述的式(I)化合物的晶型C的制备方法，式(I)化合物优选在50℃时浆洗72h。

所述的浆洗优选在密封条件下进行的，所述的干燥优选在真空条件下，更优选在45℃下真空干燥16h。

所述的式(I)化合物的晶型C的制备方法，所述的溶剂包括有机溶剂、水以及有机溶剂与水按照特定比例形成的混合溶剂，所述的有机溶剂包括下列溶剂中的一种或者两种或两种以上溶剂形成的混合有机溶剂：