[发明专利]喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型

说明书

1、技术领域

本发明涉及一种喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂的晶型及其制备方法，药物组合物，以及其在制备用于治疗和/或预防过度增生性疾病和/或慢性阻塞性肺病的药物中的应用。

2、背景技术

化合物(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-2-丁烯酰胺(说明书中简称式(I)化合物，在专利申请WO2012/159457中已有描述)为Pan-HER不可逆抑制的喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂。研究表明，Pan-HER酪氨酸激酶不可逆抑制剂除了有效抑制EGFR外，还对HER2/4具有抑制作用，这种对HER/ErbB家族均有不可逆抑制作用的药物除提高了药物活性外，还减少了耐药性的产生，尤其对Erlotinib耐药的H1975细胞系具有显著抑制作用，发挥出良好的抗肿瘤活性。

晶型的研究在药物研发过程中发挥着重要的作用，同一药物的不同晶型在溶解度、稳定性、生物利用度等方面存在着显著的差异，为了更好地控制药物的质量，满足制剂、生产、运输、存储等情况的要求，我们对式(I)化合物的晶型进行了研究，以期发现具有良好性质的晶型。

3、发明内容

本发明涉及式(I)所示的Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)-2-丁烯酰胺的晶型A，其制备方法、包含该晶型的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防过度增生疾病和/或慢性阻塞性肺病的药物中的应用。

具体的，本发明提供：

(1)一种式(I)化合物的晶型A，所述的晶型A具有如下结构特征：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在6.5±0.2°、9.0±0.2°、14.5±0.2°、16.7±0.2°、18.0±0.2°处有特征峰。

(2)上述(1)所述的式(I)化合物的晶型A，其具有如下结构特征：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在包含上述特征峰的基础上，还在12.3±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、20.7±0.2°、23.3±0.2°、25.1±0.2°处有特征峰。

(3)上述(2)所述的式(I)化合物的晶型A，其具有如下结构特征：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在包含上述特征峰的基础上，还在19.7±0.2°、22.8±0.2°、24.5±0.2°、26.5±0.2°、27.2±0.2°处有特征峰。

(4)上述(3)所述的式(I)化合物的晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，其X-射线粉末衍射图如图1所示。

(5)上述(1)～(4)所述的式(I)化合物的晶型A，在DSC热图谱中，温度在约170-190℃处存在一个吸热转变峰，最大吸热时转变温度，即吸热峰峰值处的温度，为183.89±3℃，其DSC分析图如图2所示。

(6)上述(1)～(4)所述的式(I)化合物的晶型A，在TGA图谱中，其温度在低于210-230℃时，优选220℃，其失重为0-1％，所失重量为晶型中的杂质、游离水和/或有机溶剂的重量，高于所述温度时，发生降解，其TGA图谱如图3所示。

(7)所述的式(I)化合物可以通过专利WO2012/159457中公开的方法制备得到，其化合物氢谱(¹H-NMR)如图4所示。

(8)所述的式(I)化合物的晶型A的制备方法，通过以下步骤制备得到：

将式(I)化合物在30-70℃的有机溶剂中浆洗50-80h，然后抽滤，干燥，即得晶型A。

所述的式(I)化合物的晶型A的制备方法，式(I)化合物优选在40-60℃的有机溶剂中浆洗60-80h。

所述的式(I)化合物的晶型A的制备方法，式(I)化合物优选在45-55℃的有机溶剂中浆洗70-75h。

所述的式(I)化合物的晶型A的制备方法，式(I)化合物优选在50℃的有机溶剂中浆洗72h。

以上所述的浆洗优选在密封条件下进行的，所述的干燥优选在真空条件下，更优选在45℃下真空干燥16h。

所述的式(I)化合物的晶型A的制备方法，所述的有机溶剂是指腈类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂或其任意两种或两种以上溶剂之间组合形成的混合溶剂。

所述的腈类溶剂，优选乙腈或丙腈；