[发明专利]诱导前列腺癌细胞凋亡的多肽及其应用

说明书

本发明涉及一种诱导前列腺癌细胞凋亡的多肽及其在治疗受试者中前列性癌的药物的制备中的用途。

技术领域

本发明涉及医药生物技术领域，具体涉及一种诱导前列腺癌细胞凋亡的多肽及其在治疗受试者中前列性癌的药物的制备中的用途。

背景技术

前列性癌是发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，发病率高，死亡率高，是男性最常见的恶性肿瘤之一。前列腺癌的病因目前尚不明确，可能与遗传、环境等多种因素有关。和人类其他的肿瘤一样，炎症和免疫抑制在前列性癌发生、发展过程中扮演了重要角色。

目前的研究认为与肿瘤相互作用的宿主成分可能会参与形成前列腺癌发生、发展的免疫抑制微环境，大量证据显示前列腺癌是免疫性相关的，前列腺内存在的一些肿瘤相关性抗原进一步证实了它的可行性，这些相关抗原主要有前列腺特异性膜抗原(PSMA)、前列腺肝细胞抗原(PSCA)、前列腺酸性磷酸酶(PAP)等。针对这些相关抗原来设计分子靶向药物，可以选择性的杀伤或抑制肿瘤细胞，而又不损伤正常细胞，因此具有重要的研究意义和广泛的应用前景。

PSMA是存在于前列腺上皮细胞胞膜的一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，主要有三部分组成：胞外部分(707个氨基酸)、跨膜部分(24个氨基酸)和胞内部分(19个氨基酸)。PSMA基于这种跨膜结构而参与信号传导，使得细胞表面蛋白的信号可以传递到细胞内，并具有受体功能发挥内吞作用，以及具有促进细胞迁移和叶酸水解酶以及羧肽酶的特性。

由于PSMA在前列腺癌上皮细胞中高表达，而在正常组织内皮细胞中不表达或低表达，特别是晚期前列腺癌及转移性前列腺癌患者中，PSMA升高尤为明显，这使得它成为前列腺癌诊断和治疗的一个重要靶分子。自1987年Horoszewicz等第一个研发出了PSMA的单克隆抗体7E11-C5后，J415、J591、J533等一系列针对PSMA的单克隆抗体被分离纯化出来。早期的7E11只能识别PSMA细胞内的抗原决定簇，不能结合活的细胞。而J591不但可以识别PSMA胞外的抗原决定簇，还可以结合有PSMA表达的活细胞。这主要是因为PSMA的胞外区可以通过基序MXXXL内陷增加细胞对J591的结合、吸收。

以这些抗体为基础衍生出来的特异性杀伤前列腺癌细胞为靶向治疗前列腺癌提供了重要的研究思路。特别是近年来，在PSMA的胞内区和胞外区已经发现多个可与多肽结合的表位。可以与表位结合的多肽、特别是与胞外区表位结合的多肽类药物对于前列腺癌的治疗具有重要意义。

基于PSMA在膜外的一个能与药物识别的结构域，有研究人员设计合成了一系列能被PSMA激活的甲氨蝶呤类偶合物，促使PSMA发挥外肽酶作用，释放出甲氨蝶呤，发挥杀瘤作用，但可能由于偶合物分子过大和甲氨蝶呤毒性等原因，没有达到预期效果。

另一方面，自噬相关基因Beclin1的缺失是肿瘤细胞自噬作用降低、抗凋亡能力增强的机制所在。增加Beclin1的表达有助于增强肿瘤细胞的自噬作用，降低肿瘤细胞的抗凋亡能力。Beclin1蛋白也包含三个部分，分别是BH3(Bcl-2-homology-3)、中央螺旋区(central coiled-coil domain，CCD)及进化保守区(evolutionary conserved district，ECD)三个结构域。其中ECD结构域对Beclin1发挥调节自噬和抑制肿瘤的功能至关重要。有研究表明，含有Beclin1 ECD结构域的融合蛋白可以显著提高前列腺癌细胞的凋亡率，且凋亡细胞随着ECD融合蛋白浓度的增大而逐渐增加。

我们在对Beclin1的氨基酸序列进行分析的基础上并结合J591特异识别PSMA的高变区序列，研究并设计能特异识别PSMA，并使PSMA阳性细胞加速凋亡的多肽。

发明内容

本发明的目的在于提供能够通过PSMA诱导前列腺癌细胞凋亡的多肽以及相关药物。

在第一方面，本发明提供了一种诱导前列腺癌细胞凋亡的多肽，所述多肽的氨基酸序列包含SEQ ID NO：1