[发明专利]紫杉醇胃内滞留分子印迹控缓释给药系统及其制备方法

说明书

本发明涉及一种紫杉醇胃内滞留分子印迹控缓释给药系统及其制备方法。原料的质量组成：模板分子紫杉醇0.62%‑2.71%；甲基丙烯酸0.53%‑0.62%；二甲基丙烯酸乙二醇酯3.07%‑3.58%；液晶单体2.62%‑9.19%；多面体低聚倍半硅氧烷16.22%‑29.19%；偶氮二异丁腈0.90%‑1.05%；甲苯51.05%‑53.49%；乙腈11.58%‑13.52%。按计量分别将紫杉醇、甲基丙烯酸、液晶单体、多面体低聚倍半硅氧烷、偶氮二异丁腈、二甲基丙烯酸乙二醇酯溶于致孔剂的溶液中；于53℃水浴中反应4 h；研细，先用甲醇:乙酸索氏提取72 h，再用甲醇索氏提取12 h，室温下晾干。本发明物理和化学性质稳定，印迹效果明显，作为药物载体有明显的缓控释效果，同时相比非印迹聚合物，不仅使体外释放具有零级释放模型，同时延长了紫杉醇在体内的代谢时间，提高了药物的生物利用度。

技术领域

本发明涉及一种紫杉醇胃内滞留分子印迹控缓释给药系统，即以紫杉醇为模板，把加入液晶单体和POSS的分子印迹聚合物作为缓控释药物载体，考察了载体材料在体外以及体内释放药物情况，同时开发了以紫杉醇为模板分子的液晶和POSS的印迹载体的制备方法。液晶单体的加入，使分子印迹聚合物（MIPs）具有特异性吸附模板分子的分子识别性能；而多面体低聚倍半硅氧烷是一种新型的有机无机杂化材料，它可以在分子水平上将有机材料和无机材料的优点结合起来，可使聚合物具有高的多孔性和良好的热稳定性，另外这两种物质使聚合物独具漂浮性能。这两种特性使得本发明的药物载体可作为一种新型胃内滞留控缓释给药系统，体外药物释放时间可达到16 h，释放模型为零级释放模型；在体内药代动力学长达12 h。

背景技术

胃内滞留缓释制剂是根据流体动力学平衡原理（Hydrodynamically BalancedSystem HBS）制成的一种特殊缓释剂型，与一般的缓控释剂型不同，这种剂型口服后漂浮在胃内容物之上，在胃内的滞留时间不受胃排空影响，从而延长药物在胃肠道中总的释放时间,增加药物在胃和小肠的吸收,提高治疗窗小的药物的生物利用度,降低毒副作用。其制剂具有如下特点：有一定的强度以抵抗胃蠕动时的压力；一定时间、一定范围内维持制剂的密度小于胃内容物的密度；溶蚀过程应缓慢进行，以维持药物贮库作用。

紫杉醇（PTX）是一种二萜类化合物，最早由太平洋红豆杉的树皮中分离得到。后人对其研究，发现其具有明显地抑制癌细胞的扩散，诱导细胞抗凋亡分子失活，以及激活组织免疫细胞对癌变细胞的吞并，现被广泛用于治疗肺癌、乳腺癌、卵巢癌等癌症，具有广阔的药用价值及市场经济前景。临床常以静脉注射给药，因PTX在水中溶解度极低(6μg/mL)，现用于临床的PTX制剂多用聚氧乙烯蓖麻油-乙醇(1：1)配制的溶液，用前先稀释，此时因溶剂的转换，PTX易析出沉淀，所用的增溶剂聚氧乙烯蓖麻油易致高敏性、神经毒性、肾毒性、心脏毒性等不良反应，且在给药过程中能溶解静脉输液管中的增塑剂，即使同时使用氢化可的松，过敏反应的发生率仍达到10%-30%，大大限制了其临床应用。

分子印迹技术（molecular imprinting technique, MIT），又称分子烙印，是在模拟自然界中酶-底物及受体-抗体作用的基础之上发展起来的一项合成具有预选择性固定相的技术。该技术制备出具有能在识别位点以及三维空间结构与目标分子完全匹配的三维孔穴的聚合物，由于模板的存在，功能单体与模板分子以互补的形式固定下来，除去模板后的聚合物能专一识别模板分子或与其有类似分子结构的分子，该聚合物为分子印迹聚合物。

将分子印迹聚合物应用于控缓释给药系统具有许多优点，例如载药量大，可制成环境敏感型释放体系，可手性释放；MIPs具有与模板分子特异性结合的位点，特异性好并且可以重复使用；用于制备MIPs的功能单体和交联剂价廉易得，并且制备过程简单不需要特殊的设备，能抵抗很强的机械作用,并在酸、碱、有机溶剂以及高温、高压环境下依然能保持其物理和化学性质的稳定。

发明内容