[发明专利]一种聚乳酸/羟基磷灰石复合微球表面多孔结构的可控化制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种聚乳酸/羟基磷灰石(HAP)复合微球表面多孔结构的可控化制备方法，该方法以羟基磷灰石和聚乳酸为原料，基于乳液溶剂挥发法，通过调控羟基磷灰石的尺寸，实现了聚乳酸/HAP复合微球表面多孔结构的可控化制备。该方法不需要额外添加造孔剂，采用复合微球的自有成分成孔，所制备的微球表面孔洞结构易于控制。这种多孔聚乳酸/HAP复合微球可用于选区激光烧结增材制造，制备骨缺损修复材料，也可作为药物释放载体用于疾病的治疗。

技术领域

本发明属于功能复合材料技术领域，具体涉及一种聚乳酸/羟基磷灰石复合微球表面多孔结构的可控化制备方法。该复合微球可作为选区激光烧结(SLS)增材制造的原料，用于制备骨缺损修复材料，也可作为药物释放载体用于疾病的治疗。

背景技术

由事故、疾病引起的骨缺损是骨科临床常见的疾病，临床上对骨缺损修复用材料的需求正快速增长。聚乳酸(PLA)具有良好的生物相容性和生物可降解性，已在临床得到广泛应用，但其降解产物呈酸性易引起体内局部pH值降低，造成体内无菌性炎症反应，不利于骨细胞生长。羟基磷灰石(HAP)是自然骨的主要成分，具有极好的生物活性、骨传导性、成骨活性，能为新骨的形成提供生理支架作用，与骨组织形成直接的骨性结合，但其机械性能差、易断裂，只适合用于非承重部位的骨缺损修复。将聚乳酸与HAP复合，可改善聚乳酸力学性能和降解吸收性能，同时HAP的弱碱性可减轻聚乳酸降解产物引起的无菌炎症反应，此外HAP还可赋予复合材料成骨活性，为骨缺损修复提供钙、磷来源。因此，聚乳酸/羟基磷灰石复合材料是一种具有良好应用前景的骨缺损修复材料。

目前聚乳酸及其复合材料在生物医学领域应用十分广泛，可通过挤出成型、热压成型技术制备骨钉、骨板等骨固定器械，也可以通过静电纺丝、发泡成型制备组织工程支架材料用于骨组织的构建和再生，同时可负载生长因子或药物，促进组织缺损的修复和疾病的治疗。但是临床上常见的骨缺损部位形状复杂、不规则，采用传统方法很难制备出满足个性化需求的骨修复材料。增材制造技术能够在没有工装夹具或模具的条件下制备几乎任意复杂形状的产品，可满足临床上对于个性化植入假体的需求。SLS技术是一种应用广泛的增材制造方法，通过激光加热使粉体颗粒间相互连接，制备出特定形状的产品。SLS制件质量很大程度上受粉体材料影响，SLS工艺要求粉体材料为球形粉体颗粒。当粉末粒径为100μm以下时，成型后的原型精度可达±1％。因此，为了满足SLS增材制造的要求，实现聚乳酸/羟基磷灰石个性化植入假体的制造，需要对聚乳酸/羟基磷灰石复合粉体颗粒可控化制备技术进行研究。

聚乳酸/HAP复合微球的结构、粒径和形貌对微球和以微球为原料的SLS制样的性能有较大的影响。其中，多孔聚乳酸/羟基磷灰石复合微球由于存在大量微米级尺寸的孔道，为药物释放提供了大量的通道，使被载药物可以连续而缓慢地释放，同时表面的孔洞结构也有利于组织液的渗透和交换。通过聚乳酸/羟基磷灰石复合微球表面多孔结构的可控化制备，并结合SLS增材制造技术仿生大孔结构的构建，可以获得兼具大孔、微孔结构的个性化植入假体。传统方法制备多孔微球主要采用复乳液法或者造孔剂法。复乳液法的主要缺点是工艺较复杂，需要控制的变量多，工艺放大较为困难。造孔剂法目前主要采用的造孔剂为碳酸氢铵，在制备过程中需加入少量醋酸溶液，此方法容易发生造孔剂的残留以及引入微球体系外的物质。

发明内容

本发明的目的在于提供一种聚乳酸/羟基磷灰石复合微球表面多孔结构的可控化制备方法，该方法具体包括以下步骤：(a)将聚乳酸溶解于二氯甲烷中，向其中加入羟基磷灰石，超声分散得悬浊液；(b)将悬浊液与聚乙烯醇水溶液混合，搅拌后静置，待微球完全沉淀后，经固液分离、洗涤、干燥，表面具有孔洞结构的聚乳酸/羟基磷灰石复合微球。

按照上述方案，羟基磷灰石晶粒尺寸范围为69.3±3.82nm至220±44.3nm，羟基磷灰石的掺入量为聚乳酸质量的5-20％。本发明以复合微球自身固有的成分羟基磷灰石作为造孔剂，通过改变羟基磷灰石的颗粒尺寸和掺入量来实现复合微球表面多孔结构(孔径和孔密度)的可控化制备。