[发明专利]达沙替尼脂质体制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种达沙替尼脂质体制剂及其制备方法。本发明提供的达沙替尼脂质体制剂的生物相容性好、可进行靶向性修饰、可实现达沙替尼的缓控释，有利于在较长时间内维持较高的血药浓度，改善药物分布，提高药物的生物利用度。本发明利用达沙替尼具有较好的亲脂性，可以以分子形式通过磷脂双分子层，进入内水相这一特性；脂质体内水相中pH较低，达沙替尼分子结合氢离子形成达沙替尼离子，进而与铵盐溶液中的阴离子形成不溶性盐，使得内水相中的达沙替尼不会扩散到外水相中，从而达到将达沙替尼稳定包封在脂质体内水相中的目的；并提高了包封率、存储稳定性以及获得良好的体外缓释效果。

技术领域

本发明涉及纳米药物输送技术领域，特别是涉及一种达沙替尼脂质体制剂及其制备方法。

背景技术

达沙替尼(dasatinib)，化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺一水合物，是一种酪氨酸蛋白激酶抑制剂。达沙替尼被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于治疗对之前治疗耐药或无法耐受的成人慢性期、加速期、髓系或淋巴系慢性髓性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)，主要是抑制患者骨髓中白细胞的过量增殖,常用于治疗由BCR-ABL激酶突变引起的白血病。

目前已上市的达沙替尼产品只有口服片剂。对于Ph+慢性期CML的患者推荐起始剂量为100mg，每日1次。作为口服片剂而言，其起效剂量大且用药频率高，生物利用度有限，有相关文献表明其临床治疗AUC_0-t值为409.2ng*h/mL，A_max为122.5ng/mL。

达沙替尼在临床治疗中出现的血液学不良反应主要表现为贫血、白细胞尤其是中性粒细胞(ANC)减少以及血小板减少。非血液学不良反应主要表现为液体潴留、胃肠道反应、心血管不良反应、流感样症状以及生化代谢的异常。达沙替尼的不良反应与给药剂量有关。临床应用中，出现较严重的不良反应时，应立即停止服用药物，待症状恢复后再降低药物剂量进行治疗。

基于上述原因，需要发展一种达沙替尼等药物的静脉注射剂，通过提高达沙替尼在体内的生物利用度，特别是在肿瘤部位的浓度，从而减小全身给药的剂量，降低毒副作用。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供药物输送载体，达沙替尼制剂及其制备方法，用于解决现有技术中的问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供了一种达沙替尼脂质体制剂，含有达沙替尼脂质体，所述沙替尼脂质体包括：达沙替尼和脂质体载体以及位于脂质体膜内的内水相和位于脂质体膜外的外水相，所述达沙替尼被包封于所述内水相中；所述脂质体膜内的内水相和膜外的外水相之间存在铵盐梯度。

于本发明的一个实施例中，所述脂质体为单室脂质体。

于本发明的一个实施例中，所述脂质体的粒径范围是30nm～200nm。

于本发明的一个实施例中，所述脂质体的粒径范围是50～100nm。

于本发明的一个实施例中，所述脂质体的粒径是70nm～90nm。

于本发明的一个实施例中，所述脂质体的D95为小于等于120nm；其中，D95为所述脂质体从小到大累积分布百分数达到95％时对应的粒径值，即所述脂质体中，粒径小于D95的脂质体颗粒数占所述脂质体总颗粒数的95％。

于本发明的一个实施例中，所述脂质体的D95小于等于100nm；其中，D95为所述脂质体从小到大累积分布百分数达到95％时对应的粒径值，即所述脂质体中，粒径小于D95的脂质体颗粒数占所述脂质体总颗粒数的95％.。