[发明专利]一种合成埃罗替尼中间体的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种合成埃罗替尼中间体的方法。

背景技术

盐酸埃罗替尼(Erlotinib Hydrochloride)是美国OSI Pharmaceuticals公司开发的一种酪氨酸酶抑制剂，目前临床主要用于非小细胞肺癌的治疗。其化学名为：N-(3-乙炔苯基)-[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺盐酸盐。化学结构如下所示：

埃罗替尼的合成路线主要是按照专利US5747498A，其合成路线如下：中间体1制备中间体2后再转化为埃罗替尼

现有技术中，中间体1的合成需加热至160℃左右，且反应收率不高，本发明提供一种合成中间体1的方法。

发明内容

本发明提供一种合成埃罗替尼中间体的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)化合物1与多聚甲醛于有机溶剂中加入催化量三氟化硼乙醚，反应生成化合物2；

(2)化合物2与氨水在催化量四丁基氟化铵及超声条件下反应生成中间体1；

其中步骤(1)中化合物1与多聚甲醛的摩尔比为1:5-8，反应温度为50-60℃，反应时间为6-8小时；步骤(2)中超声反应时间为10-15min，反应温度为室温，超声频率为40-45kHz。

本发明的另一实施方案中提供一种用于合成埃罗替尼的中间体，其特征在于所述中间体具有化合物2所示结构：

本发明的另一实施方案提供一种制备化合物2的方法，其特征在于包括如下步骤：

化合物1溶于有机溶剂中，室温下加入多聚甲醛和催化量的三氟化硼乙醚，加热50-60℃反应6-8h，生成化合物2；有机溶剂优选DMF、DMA或THF。

本发明的另一实施方案提供一种制备中间体1的方法，其特征在于包括如下步骤：

将化合物2加入氨水中，室温下加入催化量的四丁基氟化铵，超声10-15min，生成中间体1；超声频率为40-45kHz。

上述制备中间体1的方法，还包括如下步骤：

将化合物1溶于有机溶剂中，室温下加入多聚甲醛和催化量的三氟化硼乙醚，加热50-60℃反应6-8h，生成化合物2；有机溶剂优选DMF、DMA或THF。

与现有技术相比本发明的优点在于：

(1)本发明提供一种制备埃罗替尼的新中间体即化合物2，该中间体可由化合物1在多聚甲醛、三氟化硼乙醚作用下，于50-60℃即可反应生成，所用试剂廉价易得，反应条件温和，转化率达99％以上；

(2)本发明由化合物2制备中间体1的反应条件温和，反应时间短，转化率高。

具体实施方式

为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。

实施例1

称取化合物1(285mg，1.0mmol)溶于DMF(8mL)中，室温下加入多聚甲醛(150mg，5mmol)和催化量的三氟化硼乙醚，加热至50℃，搅拌反应，TLC检测反应原料(化合物1)完全消失(约反应8h)，停止加热降至室温，将反应液倒入冰水中(约60mL)，搅拌5-10min，抽滤得滤饼，滤饼加入20mL乙腈，加热50℃至固体完全溶解，自然降至室温结晶，抽滤，滤饼用乙腈洗2次，真空干燥得白色固体294mg(收率约为99.6％，HPLC纯度大于98.3％)，即为化合物2(ESI-MS(m/z)：296.11[M+H]⁺，318.09[M+Na]⁺，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.23(s,1H,H-2),7.50(s,1H,H-5),7.18(s,1H,H-8),4.28-4.20(m,8H,CH₂×4),3.43(s,3H,CH₃O),3.40(s,3H,CH₃O))。

实施例2