[发明专利]阿莫西林的降解杂质及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种阿莫西林的降解杂质及其制备方法。

背景技术

阿莫西林是由Beecham制药厂(隶属于GSK)开发的6-氨基青霉素烷酸(6-APA)几个半合成衍生物之一，于1972年4月19日由Beecham首次推向市场。美国在1974年上市，申请人GlaxoSmithKline，日本最早在1975年上市，申请人为GlaxoSmithKline。2017年4月26日国家食品药品管理局公布了阿莫西林胶囊参比制剂为欧盟上市(产地：法国；上市国：英国)，持证商Beecham Group plc。

阿莫西林适用于敏感菌(不产β内酰胺酶菌株)所致的下列感染：1.溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。2.大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致的泌尿生殖道感染。3.溶血链球菌、葡萄球菌或大肠埃希菌所致的皮肤软组织感染。4.溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染。5.急性单纯性淋病。

在药物质量控制中，活性物质含量和有关物质是非常关键的一环，其杂质主要来源于合成过程和降解。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种阿莫西林的降解杂质，是一种可以为阿莫西林及制剂检测提供定性及定量分析的对照品，通过该杂质的研究来提高阿莫西林原料及制剂质量标准，为阿莫西林的安全用药提供保证；本发明还提供其制备方法，纯度高，满足作为杂质对照品的要求。

本发明所述的一种阿莫西林的降解杂质，其结构如下：

其结构如下：

本发明所述的一种阿莫西林的降解杂质，以杂质化合物X表示。

本发明所述的一种阿莫西林的降解杂质的制备方法，将阿莫西林在高温高湿条件下制成，经纯化得到阿莫西林的降解杂质；所述的高温条件为加热至30-100℃，所述的高湿条件为相对湿度大于60％的环境、水或含水溶剂。

阿莫西林为市售阿莫西林或含阿莫西林的制剂。

含水溶剂为乙腈和水的混合物、四氢呋喃和水的混合物、二氧六环和水的混合物、二甲基甲酰胺和水的混合物或二甲基亚砜和水的混合物。

纯化为重结晶或液相制备。

重结晶为加入有机不良溶剂进行纯化，有机不良溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮。

液相制备采用的条件为：

色谱柱：Shim-pack GIS C18；

波长：360nm；

进样量：500μl；

流速：17ml/min；

流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液；

流动相B：乙腈；

等度洗脱：流动相A:流动相B＝85：15。

色谱柱的长度为250mm，内径为：20mm；色谱柱填料颗粒直径为5μm。

综上所述，本发明具有以下优点：

(1)本发明提供一种阿莫西林的降解杂质，是一种可以为阿莫西林及制剂检测提供定性及定量分析的对照品，通过该杂质的研究来提高阿莫西林原料及制剂质量标准，为阿莫西林的安全用药提供保证。

(2)本发明还提供其制备方法，纯度高，纯度大于95％，满足作为杂质对照品的要求，可用作杂质定性及定量研究。

(3)在对阿莫西林和其制剂质量研究中，发明人发现了阿莫西林的一个重要的降解杂质，经过大量研究，提供了该杂质产生的结构和制备方法，第一次公开报道该杂质。

(4)本发明公开了阿莫西林生成杂质的条件，通过避免该条件，来避免阿莫西林杂质的产生，从而获得高纯度的阿莫西林和制剂，使该杂质化合物在阿莫西林和制剂中含量控制在不高于0.1％，从而达到质量与疗效上达到与原研药一致。

附图说明

图1为本发明实施例制备的阿莫西林的降解杂质的MS；

图2为本发明实施例制备的阿莫西林的降解杂质的氢谱；

图3为本发明实施例制备的阿莫西林的降解杂质的碳谱；

图4为实施例4制备的阿莫西林的降解杂质的HPLC图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明。

本发明所涉及阿莫西林及该杂质的含量与纯度以高效液相色谱法测定，按外标法以峰面积计算得到。

实施例1