[发明专利]具有抗胃癌活性的TRPC6抑制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明提供一种吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物，本发明还提供上述化合物的细胞水平及靶点水平的活性筛选结果及其抗肿瘤应用，用于治疗胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌等疾病或病症。本发明还提供对所述化合物的细胞水平的相关实验。细胞水平包括对TRPC6通道的抑制实验和对胃癌细胞的生长抑制活性。

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其治疗胃癌的用途。本发明通过高通量筛选及后续结构修饰改造，发现了一系列以吡唑并[1,5-a]嘧啶为基本骨架，具有优良TRPC6抑制效果，同时对胃癌细胞及胃肿瘤均有良好抑制效果的化合物。

背景技术

根据世界卫生组织的最新报道，胃癌的发病率居于全球恶性肿瘤发病率的第5位，其死亡率更是高居第3位，仅次于肺癌与肝癌。中国每年胃癌新发病例占世界新发病例40％以上，相比欧美地区较低的胃癌发病率及日韩地区较高的早期胃癌诊断率，我国面临着十分严峻的抗击胃癌形势。在我国，超过80％的新发病例一经诊断已达进展期，而我国各地胃癌诊疗水平参差不齐，难以达到统一的规范化标准治疗，因此，如何提高进展期胃癌治疗的疗效并保证治疗的安全性将是未来相当长一段时间内面临的艰巨任务。

近年来，尽管外科手术放化疗介入治疗、生物治疗等多学科治疗方法在胃癌的综合性治疗中有了长足的发展，但药物治疗方案仍是大多数胃癌患者，尤其是晚期患者的主要治疗方案。胃癌药物治疗的目的是缓解症状、控制肿瘤生长、提高生活质量和延长患者的生存时间，目前新辅助化疗、多药联合化疗以及姑息性化疗等构成了胃癌药物治疗的主要治疗手段。特别是晚期胃癌的治疗并没有重大进展。大部分对化疗的反应仍是部分和短期缓解，中位生存期也只有7-9个月，2年生存者不到10％。总体效果仍然很差。胃癌治疗亟需有新的疗效更好的治疗药物。

肿瘤细胞的一个特性就是不可控制的增殖。除了大量分泌细胞分裂原之外，肿瘤细胞还可以改变细胞膜受体和离子通道的功能表达，接受外来信号，从而对细胞分裂原超敏。钙离子内流是这个过程中必须的。细胞分裂原诱导钙内流，而钙内流的减少可使细胞生长终止。钙离子与TRP通道有着重要的联系。大量研究报道表明，胃癌的发生发展与离子通道密切相关。

瞬时受体电位(Transient receptor potential,TRP)通道发现于果蝇的一种突变体中，当给予光刺激后，细胞内的钙离子会瞬时升高。TRP通道广泛存在于细胞膜上，是一种非选择性的阳离子通道蛋白，具有调节感觉传导、参与细胞信号传递及调节发育等重要作用，是目前离子通道领域研究的热点之一。TRP通道蛋白广泛表达于多种生物、组织及细胞中。包括7个相互关联的亚家族：TRPC、TRPV、TRPM、TRPN、TRPA、TRPP和TRPML，TRP作为一种细胞内外的分子传感器。哺乳动物TRP通道的激活，除了各种内源性和外源性化学配体外，TRP通道可以调节各种各样的刺激，如机械力(渗透压力、体积、伸展、和振动)、温度、pH值、膜电位、细胞的氧化还原、能量状态和二价阳离子。TRP通道可能是由相同的或不同的亚基四聚体组成，每个亚基由六个跨膜螺旋结构和细胞内的N-和C-末端组成。并且已经发现它们在质膜和细胞器膜上有表达。

作为一种传统型的TRP通道，TRPC是第一个被研究分离出的TRP通道蛋白。相对于其他通道来说，TRPC通道与TRP通道最相似，即为最初发现的果蝇突变体的TRP蛋白，包括7个亚型，TRPC(1-7)，其中TRPC3和TRPC6其氨基酸一致程度高达70％-80％，在结构、功能上都非常接近，在药理学性质和信号调节功能方面也比较相似，是TRPC亚家族中非常具有代表性的一个亚型，也是目前研究中颇受关注的2个亚型。