[发明专利]一种复合纳米诊疗制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种复合纳米诊疗制剂及其制备方法。复合纳米诊疗制剂，包裹薄荷醇和IR‑780碘化物，于脂质载体中，所述载体包括磷脂、胆固醇、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺‑二乙基三胺五乙酸‑钆。所述复合纳米诊疗制剂的粒径为90 nm‑2μm。本发明制备的集超声/光声/核磁共振成像与光热治疗功能于一体的复合纳米诊疗制剂，将多模态造影与光热治疗结合在一起，其中多模态成像为光热治疗提供了可靠的影像依据，提高了光热治疗的时间、空间选择性及准确性。另外，该复合纳米诊疗制剂因纳米尺寸所特有的EPR效应，易于在肿瘤部位富集。这样既提高了诊断效率，又降低了患者承担毒副作用的风险，加快了多模态造影与光热治疗诊疗一体化的进程。

技术领域

本发明涉及生物医学领域，具体地说，涉及一种复合纳米诊疗制剂及其制备方法。

背景技术

近年来，癌症已严重威胁人类健康，对癌症的精确诊断和有效治疗是本领域长期以来研究的热点与难点。在临床实践中，肿瘤的诊断与治疗仍为两个相对独立的过程。诊断试剂与治疗用药分开使用，延长了疾病诊断-治疗的周期，造成贻误病情风险高，患者的经济负担加重。依托于纳米技术的迅猛发展，诊疗一体化制剂以其良好的生物膜穿透力、被动靶向实体瘤的高通透性和滞留效应（EPR效应）及易于多功能化等优势在生物医学领域得到广泛关注。

光热治疗技术是一种可控、非侵入式的肿瘤治疗方法。该技术利用光热材料吸收近红外光，将其转化为局部热能使肿瘤区域温度升高，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。目前，光热材料主要包括高分子纳米材料（如聚吡咯纳米材料）、碳材料、贵金属材料及有机小分子（如吲哚菁绿、IR-780碘化物）材料。其中贵金属材料、高分子材料、碳材料类虽然有良好的光热转化能力及可修饰性，但这类材料的生物安全性及不可降解等问题仍然颇具争议；小分子染料虽然具有良好的生物相容性及可代谢等优势，但由于分子量小，存在体内循环时间短、不具备肿瘤靶向性等问题。因此，如何提高小分子染料的肿瘤靶向性、延长其体内循环时间成为该领域亟待解决的问题。

另外，单一光热转换剂无法确定治疗部位，使其在临床应用中受到极大限制。因此，为了有效确定治疗部位，实时监测治疗进程与治疗效果，将光热治疗与造影技术结合。利用造影技术高分辨率的优势，并借助具有造影增强效果的造影剂，可大大提高诊断的灵敏度及治疗效率。

超声、光声、核磁这三种成像方式是目前科学研究应用最为广泛的分子影像诊断方式，各自拥有优势特点，如超声具有实时动态成像,便携经济、时间分辨率好的特点,但是灵敏度和分辨率较低；光声成像具有深穿透的优势，但声学信号较弱；核磁灵敏度和空间分辨率大,但时间分辨率差,不能进行动态、实时成像。因此，将以上三种成像造影剂结合不仅可以提高单独成像的灵敏度，更可以通过优势互补，实现肿瘤的早期高效诊断及术中引导和术后评价，为光热治疗提供多模态图像，避免单一图像方式的局限性，可有效提高治疗效率，避免正常组织的损伤及破坏。

发明内容

本发明的目的在于针对上述诊断及治疗制剂存在的不足，提供一种生物相容性好、毒副作用小，且集超声/光声/核磁成像与光热治疗功能于一体的复合纳米诊疗制剂及其制备方法。

本发明的技术方案是通过以下方式实现的：

本发明所述的复合纳米诊疗制剂，是一种集超声/光声/核磁共振成像与光热治疗功能于一体的复合纳米诊疗制剂。

一种复合纳米诊疗制剂，包裹薄荷醇和IR-780碘化物（IR-780），于脂质载体中，所述载体包括磷脂、胆固醇、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺-二乙基三胺五乙酸-钆（DMPE-DTPA-Gd）。所述复合纳米诊疗制剂的粒径为90 nm-2μm。

上述复合纳米诊疗制剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）以二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(DMPE)为载体，采用交联剂将等摩尔含量的二乙基三胺五乙酸（DTPA）分子接枝到DMPE分子上，得到DMPE-DTPA分子；