[发明专利]无义mRNA降解在治疗和诊断神经退行性疾病中的应用

权利要求书

1.下述一种或任意多种试剂的组合在制备治疗或预防神经退行性疾病用的药物中的用途：

(1)增加无义介导的mRNA降解通路中的核心分子的表达或活性的试剂；和

(2)减少无义介导的mRNA降解通路的底物的表达或活性的试剂。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，

所述无义介导的mRNA降解通路中的核心分子选自UPF1、UPF2和UPF3；

所述无义介导的mRNA降解通路的底物选自：Arc、Gadd45a、CRYAb、CDKN1A、HMOX1、GBP2、HLA-G、TNFRSF1A。

3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，

所述增加无义介导的mRNA降解通路中的核心分子的表达或活性的试剂是提高Ufp1、Ufp2和/或Ufp3表达或活性的试剂，包括核酸分子、碳水化合物、脂类、小分子化合物和蛋白；优选地，所述试剂为Ufp1、Ufp2、Ufp3各自的表达载体；

优选地，所述增加无义介导的mRNA降解通路中的核心分子的表达或活性的试剂是曲尼斯特或其异构体。

4.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，

所述减少无义介导的mRNA降解通路的底物的表达的试剂包括抑制所述底物基因表达或降低其表达水平的试剂；优选地，所述抑制所述底物基因表达或降低其表达水平的试剂包括：促进所述底物mRNA降解的试剂，针对该所述底物基因的siRNA，抑制所述底物mRNA的翻译的试剂，和特异性识别所述底物基因的导向核酸并对并进行剪切以降低其表达水平的试剂；

所述降低所述底物活性的试剂选自核酸分子、碳水化合物、脂类、小分子化合物和蛋白，优选是所述底物的特异性抗体。

5.如权利要求1－4中任一项所述的用途，其特征在于，所述神经退行性疾病是C9orf72介导的神经退行性疾病，优选选自：肌萎缩性侧索硬化症、额颞叶变性、阿尔兹海默症、帕金森症、脊髓肌肉萎缩和神经系统亚速尔病。

6.以下试剂中的一种或多种在制备诊断和监测神经退行性疾病用的试剂盒的用途：

(1)用于无义介导的mRNA降解通路中的核心分子的表达水平的试剂；和

(2)用于无义介导的mRNA降解通路的底物的表达水平的试剂。

7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，

所述无义介导的mRNA降解通路中的核心分子选自UPF1、UPF2和UPF3；所述无义介导的mRNA降解通路的底物选自：Arc、Gadd45a、CRYAb、CDKN1A、HMOX1、GBP2、HLA-G、TNFRSF1A；

所述用于无义介导的mRNA降解通路中的核心分子的表达水平的试剂包括检测UPF1、UPF2和/或UPF3mRNA水平过程中使用到的试剂和检测UPF1、UPF2和/或UPF3蛋白含量过程中使用到的试剂；

用于无义介导的mRNA降解通路中的核心分子的表达水平的试剂包括检测所述底物的mRNA水平过程中使用到的试剂和检测所述底物的蛋白含量过程中使用到的试剂。

8.如权利要求6或7所述的用途，其特征在于，所述神经退行性疾病是C9orf72介导的神经退行性疾病，优选选自：肌萎缩性侧索硬化症、额颞叶变性、阿尔兹海默症、帕金森症、脊髓肌肉萎缩和神经系统亚速尔病。

9.一种神经退行性疾病的治疗或预防方法，所述方法包括以下任一个或任意多个步骤的组合：

(1)提高需要该治疗或预防的对象中无义介导的mRNA降解通路中的核心分子的表达水平或活性的步骤；和

(2)减少需要该治疗或预防的对象中无义介导的mRNA降解通路的底物的表达水平或活性的步骤；

优选地，所述方法包括给予所述对象以下一种或任意多种试剂的组合的步骤：

(1)增加无义介导的mRNA降解通路中的核心分子的表达或活性的试剂；和

(2)减少无义介导的mRNA降解通路的底物的表达或活性的试剂；

更优选地，所述试剂和疾病如权利要求2－5中任一项所述。

10.一种诊断神经退行性疾病或监测神经退行性疾病病情发展的方法，所述方法包括检测对象体液中Arc、GADD45、CRYAb、CDKN1A、HMOX1、GBP2、HLA-G、TNFRSF1A、UPF1、UPF2和UPF3中的一种或任意多种的组合的表达水平的步骤；

优选地，所述表达水平的检测包括检测mRNA的水平和检测相应蛋白的含量；优选地，采用Northern杂交法、RT-PCR或RNA-seq检测所述mRNA的水平；采用Western blot或ELISA检测蛋白的含量；

优选地，所述体液选自外周血和脑脊液；

优选地，所述神经退行性疾病是C9orf72介导的神经退行性疾病，优选选自：肌萎缩性侧索硬化症、额颞叶变性、阿尔兹海默症、帕金森症、脊髓肌肉萎缩和神经系统亚速尔病。