[发明专利]一种pH敏感性混合胶束及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种pH敏感性混合胶束的制备方法与应用。抗癌药物DOX通过酸敏感的Cbm与mPEG共价连接，作为聚合物前药与TPGS混合，在水溶液中自组装形成核壳型结构的混合胶束。本发明提供的pH敏感性混合胶束能够响应肿瘤组织特殊的低pH环境而特异性释放DOX，有效地抑制药物外排，逆转肿瘤细胞的多药耐药性，其生物相容性好、药物循环时间长、制备方法便于操作推广，具有良好的发展前景。

技术领域

本发明涉及一种pH敏感性混合胶束及其制备方法与应用。抗癌药物阿霉素（DOX）通过酸敏感的氨基甲酸酯键（Cbm）与聚乙二醇单甲醚（mPEG）共价连接作为聚合物前药，与D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS）混合，在水溶液中自组装形成核型结构的纳米胶束。

背景技术

目前全球每年出现约1400万例新发癌症病例，其中800余万人死亡。对抗癌症最主要的治疗方法之一仍然是化学疗法，但多药耐药性的出现使化疗受到挑战，这种耐药性大大降低了化疗效果。例如位于细胞膜中的P-糖蛋白与多药耐药性密切相关，其可将药物排出癌细胞从而降低细胞内的药物浓度，即使给药频率增加也不会提高治疗效果，反而对身体重要器官带来不良副作用，还有可能进一步加剧耐药性。因此，目前迫切需要开发有效的药物输送系统来克服多药耐药性。

纳米药物传递系统在解决传统药物一系列问题上取得了显著进展。当纳米药物传递系统通过肿瘤组织的增强渗透和保留性效应到达肿瘤区域时，可利用药物传递系统的智能性及肿瘤细胞或组织不同空间的pH值、氧化还原性等微环境的变化实现药物的靶向释放。此外，修饰到纳米颗粒上的靶向配体可通过选择性结合过表达于肿瘤细胞表面的受体来特异性的达到靶向肿瘤细胞的作用。除此之外，有研究表明，多种类型的治疗药物或者诊断试剂能够被同一药物传递系统释放到肿瘤组织或细胞从而达到多种药物联合治疗的目的。

发明内容

本发明目的在于提供一种pH敏感性混合胶束及其制备方法与应用。抗癌药物DOX通过酸敏感的Cbm与mPEG共价连接，作为聚合物前药与TPGS混合，在水溶液中自组装形成核壳型结构的纳米胶束。本发明是一种具有共递送多种药物的pH敏感性混合胶束，通过物理混合形成混合胶束的方式实现同时递送多个药物，以发挥联合抗肿瘤作用杀伤肿瘤细胞，以此解决化疗药物生物利用度低的问题，同时提高了递送药物的效率，以及克服肿瘤细胞多药耐药性的问题。

本发明提供的一种pH敏感性混合胶束由下式表示：

mPEG-Cbm-DOX /TPGS

其中，mPEG为聚乙二醇单甲醚；

Cbm为氨基甲酸酯键；

DOX为阿霉素；

TPGS为D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。

DOX通过酸敏感的Cbm与mPEG共价连接，即聚合物前药mPEG-Cbm-DOX；聚合物前药与TPGS混合，在水溶液中自组装形成核壳型结构的纳米胶束，即mPEG-Cbm-DOX /TPGS。

mPEG的分子量为1000-5000，优选分子量为 2000。

本发明提供的所述一种pH敏感性混合胶束的制备方法包括如下的步骤:

1）按计量在三乙胺（TEA）的存在下，将mPEG的二氯甲烷（DCM）溶液与溶有氯甲酸对硝基苯酯的无水DCM溶液于0℃下充分混合，25-30℃下反应24-26小时。

2）将步骤1）反应后的溶液于28℃下旋蒸除去DCM，加入无水乙醚，收集析出的白色物质，重沉三次，干燥，得到白色固体，即mPEG-硝基苯基碳酸酯（mPEG-NPC）（化合物I）。