[发明专利]一种含硒二苯甲酮及其衍生物和制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了一种含硒二苯甲酮及其衍生物和制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用。该含硒二苯甲酮及其衍生物是将抗肿瘤药物分子isoCA‑4和微量元素硒结合于单一化学实体分子，从而实现具有二者协同作用的双功能药物分子。本发明提供的含硒二苯甲酮及其衍生物是一种新型的肿瘤微管蛋白抑制剂，同进还具有有机硒化合物的肿瘤预防和治疗功能，本发明对多种肿瘤细胞有显著的抑制作用。

技术领域

本发明涉及化学药物领域，特别涉及一种含硒二苯甲酮及其衍生物和制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤俗称“癌症”，是正常组织细胞在各种刺激因素下发生基因突变，引起恶性增殖的结果。癌症细胞病理特征为：抗细胞死亡，无限复制，组织浸润，细胞转移，炎症反应和代谢异常等。化学药物是治疗癌症最主要的方法，很多小分子靶向药物的发现和发展，对延长癌症病人的生存期和提高生存质量，起到了明显的作用。例如：BCR-ABL激酶抑制剂伊马替尼用于慢性骨髓性白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GISTa)的治疗；表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂吉非替尼，阿法替尼及莫西替尼等用于非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗；多激酶抑制剂索拉非尼用于肾癌和肝癌；EGFR抑制剂拉帕替尼二甲苯磺酸盐用于乳腺癌；多激酶抑制剂舒尼替尼用于晚期肾癌；蛋白酶体抑制剂硼替佐米用于多发性骨髓瘤等。

由于恶性肿瘤日益升高的发病率及其治愈的难度，促使人们寻找一切可能的防治措施。其中，联合用药和综合治疗已经发展成为肿瘤治疗的主要手段，取代了原来的单一化疗方法。联合用药能够明显延长病人的生命和提高患者生活质量,在肿瘤治疗中占据着非常重要的地位。

硒是人体必需的微量元素，对人体的正常生理功能发挥着重要作用。人体缺硒可引起克山病和西山病，儿童缺硒易引起关节僵硬、肌肉疼痛、生长迟缓以及人体色素缺失等，孕妇缺硒将影响婴儿的正常生长发育。硒在人体内最重要的功能，是作为抗氧化剂保护人体免受氧化损伤，增强免疫作用和神经保护作用等。硒对内分泌系统、免疫系统、细胞凋亡、DNA修复和血管生成调节具有重要作用。流行病学研究表明：人体血浆中硒含量过低与胃肠道癌症、肺癌、皮肤癌和前列腺癌之间存在相关性。因此含硒化合物在肿瘤的预防和治疗中可以发挥重要作用。

微管是真核细胞骨架的重要组成部分，能够与其他蛋白共同组装成纺锤体、中心粒、鞭毛、神经管等结构，在维持细胞形态、细胞有丝分裂以及信号转导过程中均有着重要作用。微管蛋白靶向抑制剂通过抑制微管蛋白聚集或解聚干扰微管的功能来抑制癌细胞增殖，并最终诱导癌细胞凋亡从而达到抗肿瘤的目的。近年来，微管已经成为抗肿瘤药物研发的重要靶点之一。一些以微管为靶点的药物例如紫杉醇、长春新碱、秋水仙碱等已经在临床使用。1987年，美国癌症研究所pettit等人从非洲灌木矮柳树Combretum Caffrum的树皮中提取分离出来一系列具有顺式二苯乙烯类结构的活性组分Combretastatins，其中，CA-4(Combretastatin A-4)活性最好。CA-4与秋水仙碱相似，作用于微管蛋白，可抑制肿瘤血管生成，具有很强的体外抗肿瘤活性，其结构改造后的磷酸二钠盐前药CA-4P已经作为孤儿药，得到FDA的批准，用于肿瘤的治疗。由于CA-4分子结构中的顺式双键结构导致其容易转化为反式构型而失活，因此，寻找结构稳定、抗肿瘤活性良好的新的化合物分子，是抗肿瘤药物研究的重要方向之一。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种含硒二苯甲酮及其衍生物，将抗肿瘤药物分子isoCA-4和微量元素硒结合于单一化学实体分子，从而实现具有二者协同作用的双功能药物分子。

本发明的另一目的在于提供一种上述含硒二苯甲酮及其衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供一种上述含硒二苯甲酮及其衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：