[发明专利]一种盐酸曲美他嗪缓释片

说明书

本发明涉及一种盐酸曲美他嗪缓释片，具体包括盐酸曲美他嗪、骨架材料、稀释剂和粘合剂，其中，所述骨架材料为羟丙甲基纤维素与玉米朊的混合物。本发明盐酸曲美他嗪缓释片中，通过使用羟丙甲基纤维素与玉米朊作为骨架材料，能够解决盐酸曲美他嗪前期的突释现象；并且，得到的缓释片的体外释放不受pH环境的影响，8小时的释放度大于80%，与市售品释放曲线一致，适合工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种治疗心绞痛的缓释制剂，具体的为盐酸曲美他嗪缓释片，以及该缓释片的制备方法。

背景技术

心绞痛是一种常见的心血管疾病，是由于冠状动脉粥样硬化、狭窄，导致冠状动脉供血不足，心肌暂时缺血与缺氧所引起的，以心前区疼痛为主要临床表现的一组综合征，是发生率最高的冠心病的一种，严重威胁着人类的健康和生活。其主要分为稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛。心绞痛可在24小时任何时间发作，但以清晨至上午居多，变异性心绞痛多在夜间定时发作。因此，要求治疗药物在24小时内可以一直维持有效治疗浓度，以保证治疗的有效性、安全性和稳定性。

盐酸曲美他嗪在化学结构和药理作用上不同于传统治疗药物如硝酸酯类、β- 受体阻滞剂及钙离子拮抗剂等，它不依赖于心脏的速率或血压下降，它具有对抗肾上腺素、去甲肾上腺素及加压素的作用，能降低血管阻力，增加冠脉血流量及周围循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生。同时能降低心脏工作负荷，降低心肌耗氧量及心肌能量的消耗，从而改善心肌氧的供需平衡。盐酸曲美他嗪作为心绞痛预防及治疗的新一类代谢性药物的代表，已在欧洲和多个国家范围广泛应用，并被证明治疗心绞痛方面有良好疗效，于2000年进入我国，现已列入国家基本药物目录。

目前上市的盐酸曲美他嗪制剂有速释剂型和缓释剂型两种，由于盐酸曲美他嗪被人体快速吸收并消除，其血浆半衰期不到6小时。在速释剂型中为了确保足够的血药浓度，必须每天服用2-3次，在治疗期间最常需要的给药方案每天3次，每次1片。致使患者服药的顺应性差，经常出现漏服现象。另外由于吸收快和近6小时的半衰期，这种速释剂型导致服用后短时间内达到很高血药峰浓度，而在下次服药时的血药浓度又很低，然而，心绞痛疾病治疗重要的是整个24小时期间保持有效的心肌保护，尤其是在清晨身体局部缺血最严重，因此速释剂型无法安全、有效的治疗心绞痛。盐酸曲美他嗪缓释剂型能够提供均匀恒定的血药浓度，提高用药的安全性和有效性及病人的依从性以及控制血浆药物水平和降低给药频率。

盐酸曲美他嗪化学名称为1-(2，3，4- 三甲苯基) 哌嗪二盐酸盐，结构式如下，盐酸曲美他嗪在水中极易溶解，其溶解度大于1000mg/ml，因此控制高溶解度药物的突释是缓释制剂研究的关键。所谓突释，就是指缓、控释制剂在释放初期出现的药物大剂量释放现象。

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专利CN1166408A中公开了一种口服给药后能够长时间释放曲美他嗪的基质片，其中具体公开了，利用纤维素衍生物聚合物（羟丙基甲基纤维素）的使用进行控制曲美他嗪的长时间释放。单剂量35mg，日服两次，每次服药后它能够在人体内得到大于70μg/L 的血药浓度，并且能使血药浓度直到下一次服药大于或等于40μg/L，但该基质片在4小时就基本释放完全，对于缓释剂型，释药速度过快。

专利CN1124140A 描述了使用乙基纤维素或聚甲基丙烯酸聚合物的膜控型缓释制剂。虽然该组合物释放时间长，但药物在16小时释放约75％，释放不完全。

专利CN1994280A 描述了采用离心造粒或挤出滚圆法制备盐酸曲美他嗪微丸，流化床包衣后达到缓释作用，这种制备工艺步骤繁琐，不利于工业化生产。

因此，需要进一步研究盐酸曲美他嗪缓释制剂，得到一种溶出释放稳定，且长期储存稳定的盐酸曲美他嗪缓释制剂。

发明内容