[发明专利]β-三氟甲基烯基砜类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属机化合物技术领域，具体为β‑三氟甲基烯基砜类化合物及其制备方法和在抗肿瘤细胞增殖方面的应用。本发明是在有机溶剂DMSO中，多组分试剂(三氟甲基)三甲基硅烷（TMSCF₃）、炔烃、重氮盐与DABCO^.(SO₂)₂经一步反应，制得β‑三氟甲基烯基砜类化合物。本发明反应条件非常温和，利用四组分原料的一步串联反应直接实现炔烃双官能团化，操作简单且避免了传统的烯基砜衍生物合成方法中步骤繁冗、可操作性不强、产率低、选择性不好的缺点，可适用于较大规模的制备，具有非常好的应用前景。经过体外药理活性筛选试验表明，本发明化合物对肿瘤细胞有抗增殖作用，部分化合物具有明显的抑制肿瘤活性，半数抑制浓度IC₅₀值可以达到μM级，可用于制备一类新的抗肿瘤试剂。

技术领域

本发明属机化合物技术领域，具体涉及β-三氟甲基烯基砜类新化合物及其制备方法，以及其在抗肿瘤细胞增殖方面的应用。

背景技术

近年来，通过炔烃的1,2-双官能团化反应来制备得到结构多样性的烯烃衍生物是有机化学的研究热点之一。烯基砜类化合物由于磺酰基或砜基(-SO₂-)的拉电子作用以及C-S键的极性作用活化了碳-碳双键，从而使得烯基砜类分子可以作为一个良好的Michael电子受体被广泛应用于有机合成中。另一方面，磺酰或砜基片段也是许多生物活性分子中重要的药效基团，最常见的是磺酰胺、磺酸酯以及砜类化合物在临床医药品、农药和化工生产中的广泛应用。

同时，由于氟原子具有独特的电子结构、最强的电负性和与氢原子一般大小的原子半径等独特的性能，使得氟原子取代药物分子中的其它原子，可以改善药物的代谢途径和速度、使药物具有更好的生物利用度和选择性。据不完全统计，约有25％～30％的新药研发是建立在氟化学原料产品基础之上的，而且约15％～20％的新药都含有氟原子或三氟甲基等基团。将氟及含氟基团引入药物分子中已成为现代医药行业提高药品质量、发现高效新药不可或缺的手段。

综上而言，如果以炔烃为原料，通过1,2-双官能团化反应来实现在分子中同时引入含氟基团和砜基，不仅能为氟代和磺酰化有机化合物的合成提供新的策略与手段，还将得到具有潜在生物活性的类天然小分子化合物，为开发新型药物分子结构提供实验基础。

目前，传统工艺制备烯基砜类化合物的合成方法有：1)、将烯烃进行氯代亚磺酰化，随后氧化、脱氯化氢反应得到目标分子；2)、α-砜基的碳负离子对羰基化合物进行加成并脱水成烯而制备；3)、将炔基砜类化合物进行还原；4)、通过有机金属试剂和炔基砜的加成反应制备。虽然这些方法在一定程度上得到了不少的运用，但是他们的缺点也不容回避，如反应条件苛刻、底物范围窄、反应构型选择性难以控制等。同时，在文献报道的方法中，没有将三氟甲基和烯基砜相结合得到β-三氟甲基烯基砜类化合物的合成途径，而这类具有双官能团的新型结构化合物可期望在生物化学和医药领域具有一定的应用开发前景。

为了丰富烯基砜类衍生物小分子化合物库，克服上述烯基砜合成方法的缺点，本发明采用价廉易得的、简单稳定的、操作方便的二氧化硫替代品DABSO作为砜基来源，将其与三氟甲基化试剂TMSCF₃、重氮盐和炔烃四组分混合，在无催化剂及添加剂条件下，室温下经自由基串联反应合成得到β-三氟甲基烯基砜类化合物。

发明内容

本发明目的之一在于构建一类结构新颖的β-三氟甲基烯基砜类化合物，并提供一种操作简便、高产率、高选择性的的制备方法及其在抗肿瘤细胞增殖方面的首次应用。

本发明提供的β-三氟甲基烯基砜类化合物，在烯基砜的β-位有三氟甲基取代，其结构式如下(I)式所示：