[发明专利]支链化2-硝基咪唑类化合物及其在给药系统中的应用

说明书

本发明公开了一种支链化2‑硝基咪唑类化合物及其在给药系统中的应用，该化合物具有通式I所示结构；其中，R₁，R₂为H或‑CH₃；X包括但不限于以下结构：‑OH、‑COOH、‑CONH₂、‑C≡CH、‑CH₂OH、‑CH₂COOH、‑CH₂CONH₂、‑CH₂C≡CH、‑CH₂OCH₂C≡CH、C1～C6烷基、C1～C6含烯基的烷基、C1～C6含炔基的烷基。该类药物能够靶向于肿瘤低氧区域，被低氧肿瘤组织中高表达的特异性酶还原，从而释放出原药。本发明所提供的化合物能够与配体相连接,应用于给药系统的研究，改善药物的溶解性，提高靶向性，降低毒副作用，增强抗肿瘤疗效。

技术领域

本发明涉及一种化合物，尤其是一种通式I所示的新型2-硝基咪唑类化合物及其合成方法，以及在给药系统中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类生命健康的重大问题，药物治疗是肿瘤治疗的主要手段之一。细胞毒类药物是当前肿瘤治疗药物的主体，由于其同时作用于肿瘤细胞和正常细胞，对实体瘤疗效差、毒副作用大、存在耐药性。因而开发高效、低毒、抗耐药的抗肿瘤药物是需要解决的问题。

肿瘤组织中普遍存在低氧区域，低氧能引起肿瘤产生保护蛋白，因此低氧肿瘤组织对传统放、化疗具有较强的抵抗性和耐受性。此外，低氧影响和调节肿瘤细胞生存和代谢的各个方面，是肿瘤治疗的重要标志物之一，成为肿瘤治疗的重要靶点。

硝基咪唑类化合物作为具有低氧选择性的基团，在抗肿瘤领域有着良好的发展潜力，已有多个化合物作为低氧肿瘤治疗的药物进入临床试验阶段，其中，最具代表性的药物为Evofosfamide(TH-302)。然而TH-302存在靶向性不足的缺陷，导致临床三期实验效果不佳。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型2-硝基咪唑类化合物，并用该类化合物作为连接体，应用于给药系统。该连接体能够同时与抗肿瘤药物、配体相连接，以达到改善药物的溶解性，提高靶向性，降低毒副作用，增强抗肿瘤疗效的目的。

实现本发明目的具体技术方案是：

一种新型支链化2-硝基咪唑类化合物，具有通式I所示结构：

其中，R₁，R₂为H或-CH₃；

X包括但不限于以下结构：

-OH、-COOH、COOR₃(R₃为C1～C6烷基)、-CONH₂、-C≡CH、-CH₂OH、-CH₂COOH、-CH₂CONH₂、-CH₂C≡CH、-CH₂OCH₂C≡CH、C1～C6烷基、C1～C6含烯基的烷基、C1～C6含炔基的烷基。

所述化合物连接抗肿瘤药物，构成一种前药，具有通式Ⅱ、通式Ⅲ所示结构；其中，通式Ⅱ为与含有氨基的抗肿瘤药物的连接方式；通式Ⅲ为与含有羟基的抗肿瘤药物的连接方式：

式中，R₁，R₂为H或-CH₃；

X包括但不限于以下结构：