[发明专利]作用于FGFR1的4-溴-N-3，5-二甲氧基苯基苯甲酰胺衍生物及其制备和应用

说明书

本发明公开了一种作用于FGFR1 4‑溴‑N‑(3，5‑二甲氧基苯基)苯甲酰胺类衍生物的结构如式(I)所示。本发明的4‑溴‑N‑(3，5‑二甲氧基苯基)甲酰胺苯胺衍生物对FGFR1扩增引发的人体肺癌细胞NCI‑H1581、H520、H226、H1703和H460细胞都有一定的抑制作用，表现出一定的抗肿瘤活性。其中化合物C9 10μM浓度下对5个细胞系的抑制率都大于50％，且抑制作用效果优于先导化合物，作用于5个细胞的IC₅₀分别为1.36±0.27，0.250±0.036，<0.010，4.64±0.86，3.55±0.67μM，结果显示化合物C9是一个有效的FGFR1抑制剂。

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，尤其涉及一种作用于FGFR1的4-溴- (N-3，5-二甲氧基苯基)苯甲酰胺衍生物及其制备和应用。

背景技术

肺癌是世界范围内肿瘤致死率最高的一种疾病，其中以非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)最常见，大约占所有癌症的85％。尽管早期检查和化疗水平在不断的提高，白种人中转移性非小细胞肺癌的5年存活率仍然低于3.3％，直到几年前采用联合用药方才使得存活率有所提高。将培美曲塞或者贝伐单抗与化疗联合用药，与保守治疗相比较发现前者获得了更好的疗效。另外通过直接或间接靶向作用于肿瘤细胞的药物发展为肿瘤的治疗提供了新的选择。

酪氨酸激酶(RTKs，Receptor tyrosine kinases)一种跨膜受体，能够将胞外信号转换成许多的胞外信号通路，例如RAS-ERK，PI3K-AKT,IP3-Ca2+ 和DAG-PKC。系统分析518种蛋白激酶后发现RTKs和非受体型酪氨酸激酶聚集成群生长，另外通过Clustal Omega程序分析54种人体酪氨酸激酶发现RTKs被分成表皮生长因子受体(epidermal growthfactor receptors,EGFRs)，成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factorreceptor,FGFRs)，血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factorreceptor,VEGFRs)，血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factorreceptors,PDGFRs)等家族受体。

RTKs的异常激活会导致人体癌症的发生，所以许多靶向作用于RTKs 的小分子抑制剂被研究出来用于治疗相关恶性肿瘤。例如，作用于单靶点 EGFR的药物厄洛替尼和吉非替尼；作用于双靶点EGFR和HER2的药物阿法替尼和拉帕替尼；作用于多靶点RTKs(如CSF1R,FGFRs,PDGFRs, RET和VEGFRs)的药物帕纳替尼。

FGFRs由FGFR1,FGFR2,FGFR3和FGFR4四种亚型组成，各种亚型都具有酪氨酸激酶的共同结构特征：由与配体结合的胞外区、跨膜区和包含受体磷酸化位点的胞内区组成。在胚胎形成、成年组织内稳态和激发癌症过程中，FGFRs参与了调节细胞的生长、增殖、分化和迁移过程。在这些过程中，FGFRs的信号传导是通过配体与受体特异性结合从而诱导 FGFR自身磷酸化，进而二聚化，从而激活FGFR；活化的FGFR与胞内激酶靠近并磷酸化，从而激活下游一系列相关信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)等,从而调节细胞的生长、增殖和分化等过程。

鉴于FGFR在肿瘤的发生发展中具有重要作用，如今靶向作用于 FGFR的药物研究成为了热点领域。我们把现有的靶向作用于FGFR的药物分成两类：第一类是化学小分子抑制剂，通过竞争性或者非竞争性与 FGFR胞内区结合，从而抑制FGFR的自身磷酸化和催化下游蛋白磷酸化的能力，进而抑制FGFRs信号传导；第二类是生物单抗或多肽抑制剂，与FGFR胞外区结合，从而阻止FGF与FGFR结合，从而抑制FGFR的活化，进而阻断FGFR信号转导。