[发明专利]可杀伤布氏锥虫的化合物及其在锥虫病治疗方面的应用

说明书

本发明涉及可杀伤布氏锥虫的化合物及其在锥虫病治疗方面的应用，所述化合物为SGC‑CBP30，其特异靶向TbBDF5，特别是其第一个乙酰化赖氨酸结合结构域，并且与TbBDF5的第一个乙酰化赖氨酸结合结构域(BD1)的亲和力高，高效地杀伤布氏锥虫。

技术领域

本发明属于生物制药技术领域，涉及可杀伤布氏锥虫的化合物，包含所述化合物的药物组合物，及其在制备治疗锥虫病的药物方面的用途。本发明的的化合物可以作为治疗非洲锥虫病药物的前体分子进行开发或可直接用于锥虫病治疗。

背景技术

布氏锥虫是一种单细胞的真核寄生生物，包括布氏布氏锥虫、冈比亚布氏锥虫、罗德西亚布氏锥虫三个亚种，可以通过虫媒采采蝇感染人和其他动物，引起人的嗜睡病(sleeping sickness)和动物的拿干拿病(nagana disease)，统称非洲锥虫病。人感染布氏锥虫后如果缺乏及时治疗，在感染晚期具有很高的死亡率。目前用于治疗非洲锥虫病的药物容易产生耐药性，并且具有很强的副作用，因此迫切需要开发新的药物来克服这些困难。

对布氏锥虫等寄生生物表观遗传机制的研究显示多个与染色质有关的蛋白因子能够影响布氏锥虫的转录¹，而包括组蛋白修饰在内的染色体标签可直接参与基因转录起始和终止的调控。先前的研究报道布氏锥虫基因表达调控主要是转录后水平上进行，但近年来布氏锥虫中各类转录因子的发现暗示了布氏锥虫具有较为复杂的转录水平的调节方式，表观遗传就是这样一个调节方式。研究布氏锥虫的表观遗传学调控将为本发明人了解布氏锥虫转录调控，致病机理以及寻找治疗锥虫病的策略提供重要线索。

乙酰化赖氨酸结合结构域(bromodomain)是表观遗传调控过程中的重要蛋白结构域元件，在真核细胞的转录过程以及DNA损伤修复等过程中具有重要作用，鉴于这个结构域的重要性，目前已有很多针对乙酰化赖氨酸结合结构域的特异性抑制剂被开发出来，已有一些已经在美国开展癌症方面的临床试验。TbBDF5在布氏锥虫表面糖蛋白的表达调控中占有重要作用的含有bromodomain的蛋白，能够作为治疗锥虫病的靶标²。

目前化合物I-BET151作为乙酰化赖氨酸结合结构域抑制剂已经被用于治疗非洲锥虫病的研究中²，但存在特异性差、亲和力低、机制不明确等缺点。因此急需寻找一种靶向特异性强，对哺乳动物等宿主低毒的小分子化合物。

发明内容

本发明通过计算机模拟筛选和实验验证的方法发现了化合物 SGC-CBP30是TbBDF5-BD1(TbBDF5的第一个乙酰化赖氨酸结合结构域) 的特异性抑制剂。化合物SGC-CBP30的分子式为：

本发明人发现化合物SGC-CBP30能在较低浓度杀伤布氏锥虫。

化合物SGC-CBP30在治疗非洲锥虫病中的应用机制在于：通过蛋白质结构分析和核磁化学微扰实验发现，SGC-CBP30能高效结合TbBDF5-BD1结合KAc的位点，从而抑制TbBDF5与H4K10Ac的结合；浓度为10～30μM的SGC-CBP30处理427细胞，24～72小时可引起427细胞生长抑制，并出现细胞死亡。

本发明人还发现化合物SGC-CBP30能够长效阻断TbBDF5-BD1与 H4K10Ac的结合，并且具有较强的阻断作用。

由此，本发明一方面提供化合物SGC-CBP30在制备药物中的用途，所述药物用于杀伤锥虫。

在优选的是实施方案中，所述锥虫是布氏锥虫。

本发明另一方面提供化合物SGC-CBP30在制备药物中的用途，所述药物用于治疗锥虫病。

在优选的实施方案中，所述锥虫病是非洲锥虫病。