[发明专利]吉西他滨ProTide乏氧活化前药及其应用

说明书

吉西他滨ProTide乏氧活化前药及其应用，其化学结构通式为其中：R¹、R²中的一个为‑C(R₃R₄)ArNO₂的乏氧活化基团，另一个为1‑6个碳原子的烷基、苯基、‑CH₂Ar，R³、R⁴为‑H、甲基，‑Ar为芳香环类化合物。本发明所述的吉西他滨ProTide乏氧活化前药在乏氧条件下具有更强的细胞毒性，具有优异的抗肿瘤作用和良好的安全性，与其他抗肿瘤药物联合使用能够发挥出更好的抗肿瘤效果，可用于治疗肿瘤药物的制备。

技术领域

本发明属于制药领域，提供一类吉西他滨ProTide乏氧活化前药及其应用。

背景技术

吉西他滨是一种核苷类抗肿瘤药物，该类药物的作用机理为拮抗核苷酸代谢，在体内经细胞内三磷酸化后，通过抑制脱氧核苷三磷酸(dNTPs)的合成、掺入DNA或RNA分子中干扰细胞复制、竞争性抑制DNA聚合酶等作用，特异性干扰核酸的代谢，阻止细胞的分裂和繁殖，最终导致肿瘤细胞死亡。核苷类抗肿瘤药物容易发生耐药，其ProTide前药能够减少耐药发生，具有良好的抗肿瘤作用，其中吉西他滨ProTide前药NUC-1031已经进入临床研究(Journal of Medicinal Chemistry 2014，57，1531-1542)。但是ProTide前药不能减少药物对非肿瘤组织的毒副作用。

随着肿瘤的快速生长，部分肿瘤组织离最近的血管越来越远，氧供应不足，导致肿瘤乏氧(Nature review cancer 2002,2:38-47)。传统的抗肿瘤药物对血管附近的肿瘤有良好的杀伤力，但对乏氧区域的肿瘤作用有限。肿瘤乏氧活化前药能够特异性地在肿瘤乏氧区域释放抗肿瘤活性成分，从而杀伤乏氧区域肿瘤(Chinese Journal of Cancer 2014,33:80-86)。乏氧活化前药具有肿瘤靶向性，从而具有更好的安全性，与传统的抗肿瘤药联合使用时抗肿瘤效果更加出色。其中TH302已经进入临床研究，对胰腺癌等具有良好的治疗作用(Journal of Clinical Oncology 2015，33，1475-1482)。

发明内容

解决的技术问题：本发明提供一类吉西他滨ProTide乏氧活化前药及其应用。该类前药在乏氧条件下具有更强的细胞毒性，对肿瘤具有优异的抗癌作用和良好的安全性，与传统抗肿瘤药物合用，可以在较小的剂量下获得良好的抗肿瘤效果，可用于制备治疗肿瘤的药物。

技术方案：吉西他滨ProTide乏氧活化前药，其化学结构为：

其中：R¹、R²中的一个为-C(R³R⁴)ArNO₂的乏氧活化基团，另一个为1-6个碳原子的烷基、苯基或-CH₂Ar，R³、R⁴为-H或甲基，-Ar为芳香环类化合物。

作为优选方案，上述吉西他滨ProTide乏氧活化前药，所述的R¹的结构为：R²为1-6个碳原子的烷基或苄基，R³为-H或甲基，R⁴为甲基。

作为优选方案，上述吉西他滨ProTide乏氧活化前药，所述R¹为苯基，R²的结构为：R³为-H或甲基，R⁴为甲基。

作为优选方案，上述吉西他滨ProTide乏氧活化前药，所述的R¹的结构为：R²为1-6个碳原子的烷基或苄基，R³、R⁴为-H。