[发明专利]一种具有光响应降解的阿霉素前体化合物及其制备与应用

说明书

本发明涉及一种可一种具有光响应释放的阿霉素前体化合物、制备方法及其应用，所述阿霉素前体化合物结构如式(I)所示。本发明的有益效果主要体现在：本发明的阿霉素前体化合物中含有光敏感基团，通过它与强疏水基团连接，此后以生物相容性良好的两亲性聚合物聚乳酸‑羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体，可以将疏水性的光响应阿霉素前药分子(DOC)包埋在PLGA所形成的纳米胶束的疏水内核中。在光照下，疏水性的前药分子可降解为亲水性的阿霉素，便于从纳米载体(PLGA)从逃逸，发挥药效。此种方法可实现药物的光控释放，以解决现有技术中阿霉素制剂释放不完全和暴释，无法定时、定点释放，从而引起的剧烈毒副作用的问题。

(一)技术领域

本发明涉及一种具有光响应降解的阿霉素前体化合物、制备方法及其应用。

(二)背景技术

阿霉素素(doxorubicin，DOX)属于蒽环类抗生素，其抗肿瘤谱广，活性强，是目前临床上治疗肝癌的常用化疗药物。但具有较强的心脏毒性以及骨髓抑制作用，尤其是当剂量大时，可产生不可逆性心力衰竭，使其应用受到很大的限制。如何提高传统化疗药物的疗效并有效降低其毒副作用成为当前研究的热点，纳米可控药物释放体系为实现这一目标提供了新的手段。它可携带药物分子到达肿瘤部位后以合适的速率释放，药物浓度可以控制在所需的狭窄浓度范围内，既可以避免因过量服用药物而带来的毒性，又可以避免药量不足所导致的治疗无效。

光控基因/药物控释领域受到研究者极大关注，与pH、氧化还原、温度、酶等内在刺激源相比，光作为外在刺激源可主动对目标分子进行精确调控，实现基因/药物的“定时、定点、定速”释放。实现光响应功能主要依赖于前药分子中的光敏基团在特定光刺激下发生结构变化，如：构象、亲疏水性、化学键断裂等变化。常用的光敏基团主要有偶氮苯、邻叠氮萘醌、螺吡喃、芘、香豆素和硝基苄基等，其中尤其以硝基苄基的研究最为广泛。本项目以硝基苄基作为光扳机，合成一种紫外光响应的阿霉素前体化合物分子，并将其包埋到聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)中，构建得到具有紫外光刺激释放的纳米载药系统。在365nm紫外光照射下，疏水性的阿霉素前体化合物分子发生光降解，释放出其中的阿霉素活性分子，进而发挥药效。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种具有光响应释放的阿霉素前体化合物、制备方法及其应用，以解决现有技术中阿霉素制剂释放不完全和暴释，无法定时、定点释放，从而引起的剧烈毒副作用的问题。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种具有光响应降解的阿霉素前体化合物，其结构如式(I)所示：

本发明的阿霉素前体化合物中含有光敏感基团，通过它与强疏水基团连接，此后以生物相容性良好的两亲性聚合物聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体，可以将疏水性的光响应阿霉素前药分子(DOC)包埋在PLGA所形成的纳米胶束的疏水内核中。在光照下，疏水性的前药分子可降解为亲水性的阿霉素，便于从纳米载体(PLGA)从逃逸，发挥药效。此种方法可实现药物的光控释放，以解决现有技术中阿霉素制剂释放不完全和暴释，无法定时、定点释放，从而引起的剧烈毒副作用的问题。

本发明还涉及制备所述带光响应降解的阿霉素前体化合物的方法，所述方法包括：以式(II)所示的光敏感疏水性化合物为原料，经过对硝基氯甲酸苯酯的活化后，再与阿霉素偶联，制得所述阿霉素前体化合物；所述的光敏感疏水性化合物由3-羟基-2-硝基苯甲醇与溴代十六烷发生取代反应合成；

其合成路线如下所示：