[发明专利]一种治疗BRAF抑制剂耐药型黑色素瘤的复方制剂

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种治疗BRAF抑制剂耐药型黑色素瘤的复方制剂。

背景技术

黑色素瘤，又称恶性黑色素瘤，是来源于黑色素细胞的一类恶性肿瘤，常见于皮肤，亦见于黏膜、眼脉络膜等部位。在亚洲人和有色人种中，原发于皮肤的黑色素瘤占50％～ 70％，最常见的原发部位为肢端，即足底、足趾、手指末端及甲下等部位，其次为粘膜黑色素瘤。70％的皮肤黑素瘤携带BRAF(V600E)突变，导致MAPK通路的持续和过度激活，引起细胞增殖失控。黑色素瘤是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种，容易出现远处转移，因此早期诊断和治疗因而显得尤为重要。

目前治疗黑色素瘤的药物主要分为靶向治疗药物，例如本发明中所包含的维罗非尼，细胞毒药物如达卡巴嗪等，免疫治疗药物如CTLA-4单克隆抗体药物等，以及血管生成抑制剂如贝伐单抗等。

维罗非尼是FDA批准的用于BRAF突变型黑色素瘤治疗的一线药物，其疗效显著优于传统化疗药物，然而，随着治疗的开展，50％以上的患者在服用维罗非尼6-8个月后开始出现获得性耐药，导致肿瘤复发和治疗失败。尽管双靶向药物(BRAF抑制剂和MEK抑制剂，如曲美替尼，Trametinib)联用来应对耐药的治疗方案也已在临床使用，但是其治疗昂贵且治疗有限，BRAF抑制剂获得性耐药问题仍然是一项全球公认的重大挑战。

发明内容

本发明旨在克服现有技术的不足，提供一种治疗BRAF抑制剂耐药型黑色素瘤的复方制剂。

为了达到上述目的，本发明提供的技术方案为：

所述治疗BRAF抑制剂耐药型黑色素瘤的复方制剂中的药用成分包括维罗非尼和普萘洛尔；所述维罗非尼和普萘洛尔的重量比为(5—15):1。

优选地，所述所述维罗非尼和普萘洛尔的重量比为(8—12):1。

更优选地，所述所述维罗非尼和普萘洛尔的重量比为10:1。

其中，所述BRAF抑制剂为维罗非尼。

本发明所述治疗BRAF抑制剂耐药型黑色素瘤的复方制剂可按照工业上已知的方法制备，即通过将维罗非尼和普萘洛尔与适当的惰性固体或液体药物载体掺和而得。可以制成口服的复方制剂，适合口服的复方制剂的剂型可以是片剂、粒剂、胶囊剂、混悬剂、糖浆剂。其中片剂、粒剂、胶囊剂可以含有制药工业上常用的载体和/或辅剂。例如糖粉、淀粉、吸收剂(例如糊精)、崩解剂(例如吐温-80)、润滑剂(例如50％乙醇)、硬脂酸镁等。其中混悬剂、糖浆剂也可以含有制药工业上常用的载体和/或辅剂。例如稀释剂(例如水、蒸馏水、乙醇、聚乙二醇、甘油等)、常用的添加剂(例如助悬液、防腐剂、矫味剂等)。片剂、粒剂可按干法或湿法制粒工艺制备。胶囊可将化合物的适当混合物填入软或硬的明胶胶囊中而制得。混悬剂和糖浆剂可将化合物的适当混合物加入掺有助悬剂、防腐剂等的稀释剂中制成水溶液，所述稀释剂最好为蒸馏水，助悬剂最好为西黄蓍胶，防腐剂最好为尼泊金乙、丙脂，糖浆中最好加入矫味剂，矫味剂为蔗糖。

由于有研究发现普萘洛尔其在一定程度上具有抗肿瘤的作用，一些临床流行病学研究报道了普萘洛尔可以显著降低乳腺癌、黑色素瘤等的发生发展与转移。维罗非尼长期治疗出现获得性耐药后，需要联合用药才能更好的控制肿瘤的发展，本发明将普萘洛尔与维罗非尼联用，从体内体外实验发现两者合用能有效解决维罗非尼耐药问题，并探讨两者合用治疗维罗非尼耐药性黑色素瘤可能涉及的机制。目前，至今未见有普萘洛尔和维罗非尼这两种药的复方制剂。

本发明提供了一种服用方便、使用安全的维罗非尼与普萘洛尔的复方治疗耐药型黑色素瘤制剂，它重在通过解决维罗非尼长期使用产生获得性耐药的问题，它能降低维罗非尼耐药性，并在一定程度上能有效的阻止肿瘤复发。针对目前解决耐药问题所使用双靶向药物(BRAF抑制剂和MEK抑制剂，如曲美替尼，Trametinib)联用，其价格昂贵且治疗有限，本发明的复方制剂更加经济有效，减轻患者的家庭负担。

附图说明