[发明专利]一种奥格列汀的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种奥格列汀的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

奥格列汀(通用名：Omarigliptin，商品名为Marizev)，化学名为((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(甲磺酰基)吡咯[3,4-c]吡唑基-5(2H,4H,6H)-基)四氢-2H-吡喃-3-胺)。奥格列汀的分子量：398.43；CAS登记号：1226781-44-7；结构式为式1所示：

式1

奥格列汀由默克公司研发。 2015年9月30日在日本批准的治疗Ⅱ型糖尿病的药物，Omarigliptin是一类DPP-4抑制剂，仅需每周服用一次即可达到疗效。

现有技术文献

非专利文献： 1 ：Org. Lett., 2014, vol.16, pp5422-5425；非专利文献2 ：J. Med. Chem., 2014, vol.57, pp3205-3212

专利文献：WO 2013/003249和US2010/120863A1。

现有技术中，奥格列汀的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。

发明内容

发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种奥格列汀的合成方法。

技术方案：为实现上述目的，本发明提供了一种式（1）化合物奥格列汀的合成方法，由式（2）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述奥格列汀：

。

作为优选，所述化合物（2）经脱保护反应制得化合物（3）；化合物（3）和化合物（4）经亚胺化-还原反应制得手性化合物（5）；化合物（5）经氨化反应值得化合物（6）；最后化合物（6）经重排反应制得化合物（1），即所述奥格列汀。

作为进一步优选，所述化合物（2）的脱保护反应中：反应溶剂选自二氯甲烷，丙酮，甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，水和2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为0～25℃；反应中所使用的试剂选自氧化汞，氯化汞，三氟化硼，氯化锌和三氯化铝中的一种或者几种；

所述化合物（3）和化合物（4）的亚胺化-还原反应中：反应溶剂选自无水DMSO，无水DMF，无水DMA，无水乙腈，无水四氢呋喃和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种；反应温度为-78～20℃；反应中所使用的还原剂选自硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锂，氢化铝锂，三乙酰基硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的一种或者几种；

所述化合物（5）的氨化反应中：反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、水、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、DMSO、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为0～60℃；

所述化合物（6）的重排反应中：反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、水、二氯甲烷和2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；反应温度为0～60℃；反应中所使用的催化剂选自氯化汞，氯化铜和氯化锌中的一种或者几种。

有益效果：相对于现有技术中奥格列汀合成步骤多，合成工艺复杂，本发明合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。

实施例

化合物（3）的制备

在氮气保护下，在0℃条件下往50L反应釜中加入3.7 kg（10 mol）化合物（2），氯化汞 271 g（1 mol）和氧化汞216 g（1 mol）于20L乙醇（含5%水）中。TLC监控反应完成后，缓慢加入25L水，升至室温，搅拌析晶，过滤，滤饼用10L水洗涤，烘干得化合物（1）粗品，粗品经乙醇/水重结晶得化合物（1）精制品2.61 kg（9.2 mol），收率为92.0%。HPLC检测纯度：98.1%。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶) δ 7.51 – 7.09 (m, 3H), 5.20 (m, 1H), 4.74 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.56 – 4.35 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.30 – 2.57 (m, 3H), 1.17 (t, J = 6.0 Hz, 3H).

ESI+ [M+H]⁺=285.

化合物（5）的制备