[发明专利]匹莫苯丹的制备

说明书

本发明涉及匹莫苯丹的制备新工艺。该工艺步骤短，不涉及到工业上大量使用受到局限的Br₂,KCN,NaH等危险和剧毒试剂,操作简单，反应条件温和，工业化生产具有明显的优势。

技术领域

本发明涉及匹莫苯丹的制备。

背景技术

匹莫苯丹(Pimobendan)(商品名为Vetmedin)是由德国Boehringer Ingelheim公司研制开发,于1994年首次在日本上市的一种具有血管扩张作用的强心药,属于磷酸二酯酶抑制剂,临床上主要用于心衰病的治疗。该化合物是具有钙敏化作用及III型磷酸酶抑制剂作用的强心扩张剂,作用机理区别于传统的强心药,其正性肌力效应主要归因于增强心肌收缩蛋白对Ca²⁺的敏感性和对磷酸二酯酶III(PDE III)的抑制作用,是第一个上市的钙敏化剂类药物。研究表明,该药具有较强的血管扩张作用以及抗血小板聚集作用,几乎无副作用,也可治疗慢性心功能不全和狭心症,还可预防和治疗动脉血栓症。另外,大量临床试验还表明,心力衰竭患者长期口服方式服用匹莫苯丹可有效改善运动耐受性及生活品质。匹莫苯丹的化学名为:4,5-二氢-6-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮,具有如下化学结构式：

目前公开报道的制备匹莫苯丹的专利文献较多。早在1982年Austel等人(US4361563)第一次报道了以氯苯为起始原料的合成路线，经付-克酰基化反应、硝化反应、羰基的α位溴化、丙二酸酯亲核取代、KOH水解、加热脱羧、氨化、酯化、对甲氧基苯甲酰氯酰化、水合肼环合、氢化、环合等步骤完成了匹莫苯丹的全合成。该路线步骤长(共12步反应)，且该路线存在氨化反应需高压釜、溴化时需用腐蚀性很强的液溴等缺点，因此工业化生产受到局限。相关合成路线如下所示：

朴日阳和段永熙等人(中国药物化学杂志，1994,4,41)开发了以乙酰苯胺为原料的合成路线。该路线通过付-克酰基化反应、Mannich反应、季胺盐化、氰化取代、硝化等10步反应完成了匹莫苯丹的合成。虽然该路线相比US 4361563路线有所缩短，但是由于反应过程中涉及到使用剧毒的KCN，因而不适用于放大生产。朴日阳等报道的工艺具体合成路线如下所示：

王思思等人(中国药物化学杂志，1997,7,185)综合了专利US 4361563和朴日阳等人的工艺，报道了以乙酰苯胺为原料，通过付-克酰基化反应、溴代反应、丙二酸二乙酯亲核取代反应等9步反应制备匹莫苯丹的合成路线。该路线虽然步骤有所缩短，但是由于反应过程中不仅同样涉及到使用液溴等腐蚀性强的试剂,而且使用高危险的NaH，因而工业化生产同样受到局限。该工艺具体合成路线如下所示：

许佑君等人(合成化学，1999,7,194)报道了一条合成匹莫苯丹的路线。该路线同样使用乙酰苯胺作为起始原料，首先通过和3-氯-2-甲基丙酰氯进行付-克酰基化反应，一步得到4-(3-氯-2-甲基丙酰基)乙酰苯胺，后者再经过氰基取代反应、硝化反应、Zn/NH4Cl还原反应等实现匹莫苯丹的合成。该路线虽然合成步骤短，但是由于3-氯-2-甲基丙酰氯商业化不易大量采购、且反应过程中同样涉及到使用剧毒的KCN,因而工业化生产受到限制。该工艺具体合成路线如下所示：

综合上述已公开报道的合成匹莫苯丹的方法，US4361563专利、朴日阳等报道的合成路线、王思思等报道的合成路线以及许佑君等报道的合成路线分别使用了工业上大量使用受到局限的Br2,KCN,NaH/Br2等，而且都涉及到硝化反应的实施，这些路线并不适合工业化放大生产。为此，开发一条适合工业化放大生产的匹莫苯丹合成路线对于匹莫苯丹药物的产业化尤其重要。

发明内容

本发明的关键在于新开发一条适合工业化生产匹莫苯丹的方法，合成路线如下所示：