[发明专利]嘧啶哌嗪酰胺类化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种具有式Ⅰ结构的嘧啶哌嗪酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子。此类新的化合物具有具有高效抑制BV2分泌IL‑1β的作用，IC50可以达到1.0μM甚至更低的水平，抑制作用强于阳性药物Minozac。同时本发明的化合物对C6分泌IL‑1β没有抑制作用，表明本化物安全性高。进一步经体内实验证明，本发明的化合物具有可显著减小由脑缺血导致的脑梗死面积，具有开发成治疗脑中风的前景。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种嘧啶哌嗪酰胺类化合物及其应用。

背景技术

脑中风是由脑血液循环障碍引发的，以急性脑功能损伤为特征的中枢神经系统疾病。这种疾病发病率高，严重危害人类健康，是当今世界第二大死亡原因及首位致残原因。脑中风不仅给病人带来巨大的痛苦，其高昂的治疗费用也给给国家带来巨大的经济负担。在美国，关于脑中风直接和间接的费用估计超过500亿美元。在欧盟，超过150万人死于心血管疾病，超过1/4是死于脑中风。据流行病学调查推算，我国每年新发生脑中风约150万病例，每年死于脑中风约100万人，存活者中50-70％的患者遗留瘫痪、失语等严重残疾。并且发病率随年龄增长，约72％的首次中风发生在65岁以上的老年人。每年因本病造成的各种损失包括医疗费用高达100亿元以上，给社会和家庭带来沉重的负担。

目前市面上的药物主要有4种：抗凝药，抗血小板药，神经保护剂和自由基清除剂。丁苯酞是我国第一个作用于缺血性脑中风多个病理环节的药物，2004年被中国食品药品监督管理局批准上市。尽管这些药物被广泛地应用，但大多只能预防脑中风或者中风患者早期治疗，对于缺血引起的脑组织损伤尚无有效治疗药物。因此迫切需要寻找新型有效的脑中风治疗药物。

小胶质细胞为脑内的主要免疫效应细胞,参与一系列神经退行性疾病的发生。它的形态具有高度可塑性,其形态学改变与其活化状态及生物学功能密切相关。脑缺血损伤后小胶质细胞发生活化,且其活化受到精细调控。小胶质细胞在脑缺血损伤中发挥脑保护和神经毒性双相作用。因此,深入研究小胶质细胞与脑缺血之间的关系，以小胶质细胞的活化及调控作为出发点，通过抑制小胶质细胞的过度活化、调控小胶质细胞表面或细胞内表达的受体或蛋白分子、拮抗小胶质细胞产生的神经毒性因子、促进小胶质细胞分泌神经保护性生物活性物质、阻断小胶质细胞介导的炎症反应等将为脑缺血的药物提供新思路。从中枢神经系统中小胶质细胞相互作用可以得出，神经炎症在疾病的发展中扮演核心角色，因此，针对抑制神炎症的环节有可能开发出有效的新型抗脑中风药物。

发明内容

基于此，本发明提供了一种嘧啶哌嗪酰胺类化合物，这类化合物具有防治神经炎性疾病的作用。

具体技术方案如下：

具有式Ⅰ结构的嘧啶哌嗪酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：

其中，R₁选自：氢、R₅取代或未取代的C₁-C₆烷基、R₅取代或未取代的C₃-C₈环烷基、R₅取代或未取代的三元-七元杂环烷基、R₅取代或未取代的五元-十元芳基、R₅取代或未取代的五元-十元杂芳基、C₁-C₆烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基；

R₅选自：苯基、苯基取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素取代的C₁-C₆烷基、卤素、羟基、氨基或氰基；

R₂选自氢、C₁-C₆烷基；