[发明专利]喹啉类化合物及其在DPP-4酶抑制剂的应用

说明书

在本发明涉及的化合物为二肽基肽酶‑4的抑制剂。此外，本发明阐述了包含该化合物的药物组分及制剂，及这类二肽基肽酶‑4抑制剂的用途，可单一用药或与其它化合物联合用药，用来治疗由二肽基肽酶‑4介导或二肽基肽酶‑4依赖的症状。

技术领域

本发明涉及化合物，制备化合物的方法，化合物的药物组合物和药剂，及将该化合物用于控制二肽基肽酶-4相关的疾病、失调或症状。

背景技术

二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4,简称DPP-4酶或DPP-4)是降糖药研究领域的一个重要靶点，于1966年首次在大鼠肝脏中分离得到，2003年确定其蛋白质三维结构。DPP-4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然底物为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖促胰岛素多肽(GIP)，两者均具有促进胰岛素分泌的功能。抑制DPP-4可有效提高体内GLP-1和GIP水平，进而通过促进胰岛素分泌发挥降糖作用。DPP-4抑制剂可有效避免传统降糖药物所导致的低血糖、体重增加、β-细胞功能损伤等不良反应，在用药安全性方面具有显著的优势，被普遍认为是一类很有前景的降糖制剂。

近年来，DPP-4抑制剂研究领域的热度依旧不减，涌现了许多结构新颖、强效高选择性的“列汀”类降糖药物，包括默克公司研发的磷酸西格列汀(1,Sitagliptinphosphate,2006年美国上市)和奥格列汀(2,Omarigliptin，2015年日本上市)，诺华公司的维格列汀(3,Vildagliptin,2007年欧洲上市)，百时美施贵宝公司和阿斯利康合作开发的沙格列汀(4,Saxagliptin,2009年美国上市)，武田公司的苯甲酸阿格列汀(5,Alogliptinbenzoate,2010年日本上市)和琥珀酸曲格列汀(6,Trelagliptin succinate,2015年日本上市)，勃林格殷格翰公司的利格列汀(7,Linagliptin,2011年美国上市)，三菱田边制药开发的特力利汀(8,Teneligliptin,2012年日本上市)，LG生命科学公司的吉格列汀(9,Gemigliptin,2012年韩国上市)，日本三和化学研究所的阿拉格列汀(10,Anagliptin,2012年日本上市)以及韩国东亚制药公司研发的依格列汀(11,Evogliptin,2015年韩国上市)。

目前，含有氨甲基联芳基的在研DPP-4抑制剂成为降糖药物开发的一个新方向。因此，研究结构新颖的喹啉类化合物对开发潜在的DPP-4抑制剂具有重要意义。

发明内容

本发明涉及的化合物，药物组合物，药剂和方法，可用于控制与一个或多个二肽基肽酶-4相关的疾病、失调或症状。在此阐述的方法、化合物、药物组合物和药剂由抑制一个或多个二肽基肽酶-4活性的抑制剂构成。

在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药：

其中：

R₁和R₂分别选自于H、甲氧基、甲基、羟基或

R₃选自H、烷氧基、四氢吡咯基、1,2,4-三唑基或咪唑基；

R’选自H或C1-C3的烷基。

在另一优选例中，R’是H。

在另一优选例中，R’是C1-C3的烷基。

在另一优选例中，R₃是1,2,4-三唑基。

在另一优选例中，R₁和R₂分别选自于H、甲氧基、甲基、羟基、乙氧甲酰基甲氧基或羧甲氧基；R₃选自H、甲氧基、四氢吡咯基、1,2,4-三唑基或咪唑基。