[发明专利]作为认知和运动功能增强剂的A2A拮抗剂

说明书

本申请是申请日为2011年11月4日、申请号为“201180053445.0”、发明名称为“作为认知和运动功能增强剂的A2A拮抗剂”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/US2011/059466的中国国家阶段申请。

技术领域

本公开涉及用于治疗与神经退行性疾病(例如帕金森氏病)相关的症状的方法和药物组合物。特别地，本公开涉及4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺及其可药用盐，以及它们在治疗帕金森氏病和其它相关疾病中的用途。

背景技术

帕金森氏病是通常发生于50岁以上人群的失能的进行性疾病。帕金森氏病的发生率随年龄而增加，并且个体发生该疾病的累积终生风险为约四十分之一。虽然帕金森氏病主要通过其运动症状(包括显著的四肢震颤、运动迟缓、强直和姿态变化)来定义，但是还有可严重影响患者生活质量的显著的行为改变(Jankovic，2008，J Neurol Neurosurg Psychiatry 79368-376)。帕金森氏病的非运动症状包括睡眠障碍、抑郁、焦虑、精神病和认知衰退。患有帕金森氏病的患者脑中的神经递质多巴胺不足。已将黑质的退行及后来黑质纹状体通路的破坏与运动症状相关联，而且已将基底神经节中多巴胺的损失和纹状体黑质区的退行与认知衰退及其他非运动症状相关联。可能额叶中的若干其他神经递质系统也被破坏，引起帕金森氏病中所述的总体范围的认知损伤。

左旋多巴(L-多巴或L-3,4-二羟基苯丙氨酸)是多巴胺的直接前体，是治疗帕金森氏病最常用的药物。由于主动运输通路的饱和度，左旋多巴的生物利用度是剂量依赖的。必须为每名患者仔细滴定左旋多巴的血浆水平以得到最佳治疗活性。如果血浆中(因此在脑中)左旋多巴的浓度过低，则患者可经历帕金森氏病症状(例如，强直、震颤和运动迟缓)的复发。另一方面，如果血浆药物水平过高，则运动波动可成为显著的副作用。血浆左旋多巴水平的失控波动可极大促使“开-关”波动(运动障碍)的发生。

另外，在外周组织中，左旋多巴被L-芳香氨基酸脱羧酶(AADC)迅速脱羧为多巴胺。左旋多巴的肠代谢是药物首次通过损失(first pass loss)的主要来源，并且只有1％的施用剂量能够运输通过血脑屏障。因此，通常将左旋多巴与设计用以抑制其外周脱羧作用的药物(例如卡比多巴或苄丝肼)一起施用。卡比多巴和苄丝肼本身不以显著程度通过血脑屏障，因此不抑制所需的脑中左旋多巴到多巴胺的转化。

仍然持续需要用于治疗患有帕金森氏病和相关疾病(包括与这样的神经退行性疾病相关的症状)患者的新疗法。特别地，目前越来越认识到非运动症状(其可影响＞50％的帕金森氏病患者)的治疗是高度未被满足的医疗需要领域。本公开满足了这些需要。

发明内容

本公开提供了作为A2a拮抗剂的化合物、包含所述化合物的组合物，及使用所述化合物的方法，包括治疗和/或预防由腺苷受体介导的疾病。特别地，本公开提供了通过施用任选地与多巴胺前体或多巴胺受体激动剂组合的A2a拮抗剂来治疗与神经退行性疾病相关的症状的方法和组合物。

因此，在一方面，本公开提供了抑制腺苷受体的方法，其包括使腺苷受体与有效量的对于抑制有效的本公开化合物或组合物接触。所述方法可以在体外或在体内实施，并且可用作治疗和/或预防与腺苷受体相关的疾病的治疗方法。

在另一方面，本公开涉及用于在患者中治疗与神经退行性疾病相关的症状的方法。本公开的方法包括向患者同时施用治疗有效量的至少一种A2a拮抗剂和治疗有效量的多巴胺前体或治疗有效量的多巴胺受体激动剂。A2a拮抗剂可以是4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，多巴胺前体可以是左旋多巴，多巴胺受体激动剂可以是阿朴吗啡、普拉克索、溴麦角环肽、卡麦角林、罗匹尼罗或罗替戈汀。

本公开还涉及用于治疗与神经退行性疾病相关的症状的药物组合物和用于治疗与神经退行性疾病相关的症状的组合物。组合物包含治疗有效量的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺和治疗有效量的多巴胺前体或治疗有效量的多巴胺受体激动剂。

本公开还涉及组合物在制备用于治疗与神经退行性疾病相关的症状的药物中的用途，其中所述组合物包含治疗有效量的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺和治疗有效量的多巴胺前体或治疗有效量的多巴胺受体激动剂。