[发明专利]一种蛋白激酶多肽抑制剂

说明书

本发明提供一种蛋白激酶多肽抑制剂PI‑38，其氨基酸序列为：Ser‑Gly‑Arg‑Val‑Met‑Arg‑Gly‑Pro‑Arg‑Ser‑Ala。所述多肽PI‑38能阻断p38MAPK蛋白与其效应蛋白的相互作用，再特异性地抑制p38激酶活性。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种蛋白酶多肽抑制剂。

背景技术

MAPKs是一类广泛存在于从酵母到高等植物与动物的蛋白激酶，它们负责将特定的细胞外刺激信号传导至细胞核，介导细胞产生特定反应，因而在细胞信号传递过程中占有相当重要的地位。p38 MAPK是1993年由Brewster等人在研究高渗环境对真菌的影响时发现的。以后又发现它也存在于哺乳动物的细胞内，也是MAPKs的亚类之一，其性质与JNK相似，同属应激激活的蛋白激酶。研究证明，p38MAPK通路的激活剂与JNK通路相似。一些能够激活JNK的促炎因子(TNFα、IL-1)、应激刺激(UV、H2O2、热休克、高渗与蛋白合成抑制剂)也可激活p38。此外，p38还可被脂多糖及G+细菌细胞壁成分所激活。激活p38的上游激酶包括MKK3，MKK4，MKK6以及MKK7，而p38下游效应蛋白包括MK2(MAP kinase-activated proteinkinase 2,MAPKAPK2)、MK3、MNK1(MAP Kinase Interaction protein kinase)、PRAK(p38regulated/activated protein kinase)、CK2(Casein Kinase 2)以及核内转录因子ATF₂(activating transcription factor-2)，ATF₁，Sap1(SRF accessory protein 1)，CHOP(growth arrest and DNA damage inducible gene 153,GADD153)，p53，STAT1，C/EBPβ，MEF2C(myocyte enhance factor 2C)以及MEF2A等。因此，p38MAPK广泛参与炎症反应、应激、发育、细胞生长与凋亡、细胞周期调控、缺血/再灌注损伤及心肌肥厚等生理、病理过程中的信号传导，从而成为重要的药物开发靶点。

目前已有的p38抑制剂分子多是一些小分子化合物，它们竞争性地结合于p38分子中的ATP结合位点或其它重要活性位点，从而抑制激酶的活性。但是由于激酶活性位点的保守性较强，体内数量众多的激酶分子都有相似的活性位点，因而此类抑制剂缺乏专一性；很多研究表明，这些抑制剂与其它激酶都有不同程度的交叉抑制作用，以及药物脱靶效应；此外在动物实验中，也表现出一定的基因与肝脏毒性。所以，目前还未有适合临床治疗的p38抑制剂药物。

近年来，由于抗体药物的深入研发及广泛上市应用，生物药物成为药物研发的一个热门领域。而多肽药物作为生物药物的一个重要组成部分，由于其分子量适中(比小分子化合物大比蛋白质小)、生物活性高、毒副作用小而成为医药研发的重点。而随着多肽生产工艺的进步、结构修饰手段的完善以及制剂水平的提高，制约多肽药物成药性的瓶颈问题逐步得到解决，从而使获批上市的多肽药物逐年增加。以2012年FDA的多肽药物数据为例，共有6个多肽药物获批上市，进入三期临床的多肽药物为14个，二期临床74个，一期临床40个。

发明内容

针对上述p38MAPK小分子抑制剂的缺陷，本发明提供一种能够阻断p38MAPK蛋白与其上下游效应因子相互作用，并有效抑制p38MAPK信号通路信号传导的多肽抑制剂PI-38。

根据本发明的一个方面，本发明提供一种多肽PI-38，所述多肽的氨基酸序列为如SEQ ID NO：1所示，具体为：SGRVMRGPRSA。

根据本发明的另一个方面，本发明提供所述多肽PI-38在制备治疗、预防、减轻和/或缓解p38MAPK激酶相关疾病的药物中的应用。

根据本发明的另一个方面，本发明提供所述多肽PI-38在制备抑制炎症反应的药物中的应用。