[发明专利]肝素雾化吸入用溶液制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种新型的肝素可药用盐及其衍生物的雾化吸入溶液制剂及其制备方法，所述雾化吸入用溶液制剂包括：肝素可药用盐、表面活性剂、等渗剂、适量的PH调节剂及纯化水，其可以用于肺部疾病的治疗，尤其是慢性阻塞性肺(COPD)、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的治疗。

技术领域

本发明涉及一种肝素雾化吸入用溶液制剂及其制备方法，属于制剂学领域。

背景技术

肝素类药物属粘多糖类药物，由己糖醛酸、氨基己糖及它们的硫酸化、乙酰化等衍生物为结构单位构成的一类物质，包括肝素、低分子肝素和超低分子肝素。肝素提自于猪、牛、羊等动物的小肠粘膜、肺等组织，分子量分布为3000Da-50000Da，平均分子量在15000Da左右。低分子肝素为经分级分离从肝素中获得的低分子量组分，或用酶解法、化学法或物理法降解肝素获得的低分子量肝素片断，其分子量小于8000Da的组分占60％以上。

近年来随着基础和临床研究的进一步深入，证明了肝素具有多种生物活性和药理作用，除了抗凝、抗血栓作用外，还具有抗炎、调节细胞增殖、抗肿瘤、预防腹部术后粘连、抗脂质代谢紊乱、抗氧自由基等作用。肝素尤其对肺部疾病均有较好的治疗作用。有调查显示我国北方地区15岁以上人群慢性阻塞性肺炎发病率为3.17％。一项温州市60岁以上老年人慢性阻塞性肺炎的调查，显示吸烟者慢性阻塞性肺炎患病率达15.6％，非吸烟者也达4.6％。因社会发展、环境污染等原因，呼吸系统疾病的发病率在明显的提高。严重者可并发肺栓塞、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征等，且肺部疾病经常伴有痰液的出现。肺泡具有表面积大、透过性高和较大循环灌注的特点，与注射剂相比，雾化吸入后可使药物迅速吸收，起效，避免了大分子药物在肠道被消化酶分解及肝脏的首过效应，也提高了患者的依从性。

许多因素会影响肺深部的药物沉积，包括微粒大小，微粒速度和空气动力学参数等，其中微粒大小的控制是影响肺部吸入的主要因素。通常认为，微粒直径＞5μm在到达肺泡前可能沉积在口咽部和上呼吸道，吞咽比吸入的更多，若直径＜1μm，则不能达到肺脏深部而随呼气排出，已建立药物传递至肺泡的最佳空气动力学直径为1-3μm。因此，肺部给药脂质体的粒径要适宜。但是现在还没有专门针对肝素雾化制剂的研发，临床上肝素雾化大多是用肝素注射液代替，属于超说明书用药，而且雾化微粒直径也达不到肺部吸收要求，且长期用药会对肺部造成不可逆损伤。同时肝素注射液主要用于皮下注射和静脉给药，但皮下注射起效慢,且不易控制吸收量，而静脉注射给药会加大出血风险。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种肝素可药用盐及其衍生物的雾化吸入溶液制剂，其可以用于肺部疾病的治疗，尤其是慢性阻塞性肺(COPD)、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的治疗。

为实现本发明的上述目的，本发明提供了一种肝素雾化吸入用溶液制剂，该制剂包括：单剂量的肝素可药用盐、表面活性剂、等渗剂、适量PH调节剂及纯化水。

所述肝素为低分子肝素。

所述肝素可药用盐包括肝素可药用盐及其衍生物。

所述肝素可药用盐的单次药用剂量为1400～140000IU。

所述肝素可药用盐的单次药用剂量为5000-50000IU。

所述肝素可药用盐的单次药用剂量为10000、20000、40000IU。

所述肝素可药用盐为钙盐、钠盐、钾盐、镁盐、铁盐。

所述表面活性剂的浓度为0.01-4.0mg/ml，优选0.05、0.10、0.50、0.80、1.0mg/ml。