[发明专利]一种用于包裹药物的多肽水凝胶的制备方法

说明书

本发明属于生物材料领域，具体涉及一种用于包裹药物的多肽水凝胶的制备方法。通过超声震荡法助溶，将两亲性多肽水凝胶溶于1mg/ml盐酸阿霉素的去离子水溶液中，得到多肽浓度为10mg/ml的盐酸阿霉素水溶液，通过自组装形成包裹盐酸阿霉素的多肽水凝胶。结果表明，溶液pH值、盐离子浓度以及环境温度对多肽水凝胶中药物释放具有较大影响。本发明得到的水凝胶具有良好的生物相容性以及可降解性，在药物控制释放方面有着广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于生物材料领域，具体涉及一种可用于包裹药物的多肽水凝胶的制备方法。

背景技术

水凝胶是一类具有亲水性基团，能被水溶胀但不溶于水的具有三维网络结构的聚合物，是一类非常重要的软材料，其中多肽水凝胶由于其良好的生物相容性以及可降解性，受到越来越多的关注与研究。多肽水凝胶在水中能够吸收大量的水分显著溶胀，并在显著溶胀之后保持其原有结构而不被溶解，它能对外界刺激产生相应的变化，如：温度、pH、盐离子浓度以及光照等条件的变化都会不同程度影响多肽水凝胶的体积以及稳定性。多肽水凝胶的这一特点使得它在药物控制释放、细胞三维培养以及组织工程学方面有着很大的潜在应用，是一种很有前景的生物材料。

多肽水凝胶按照交联方式的不同可分为化学交联的水凝胶和物理水凝胶，其中物理水凝胶由于其成胶简单可控、成胶可逆以及较高的生物相容性和可降解性等优点而受到更多的关注。物理多肽水凝胶通过非共价键反应自组装形成水凝胶，作用力包括：氢键反应、疏水相互作用、π-π共轭作用以及离子相互作用。目前主要用于水凝胶制备的多肽的折叠方式为β-折叠，通过亲水、疏水相互作用使得疏水性基团排列在一边亲水性基团在另一边，形成疏水性内核，可以有效包裹亲水性和疏水性药物，用于药物的体内控制释放。多肽水凝胶包裹药物可以有效的提高药物在作用部位的存留时间，并且可以通过设计不同敏感型的水凝胶从而达到在不同条件下特定释放某种药物，大大提高药物的利用率，多肽水凝胶正在药物释放领域发挥越来越大的作用。

虽然多肽水凝胶具有诸多优点，但也存在有的序列多肽水溶性差，所形成的水凝胶不完全透明，有的序列多肽水溶性虽好但成胶时间太长，一般需要十几个小时甚至两三天。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可用于包裹药物的多肽水凝胶的制备方法，本发明搭载药物的多肽水凝胶制备工艺简单，成分可控，药物释放测量方便，重复性好，成胶过程中只有水参与，无需加入任何添加剂来刺激成胶，可以充分保证药物的活性。

本发明采用的技术方案为：一种可用于包裹药物的多肽水凝胶的制备方法，包括：将多肽溶解在药物水溶液中，超声助溶形成多肽水溶液，数分钟后即可形成包裹药物的多肽水凝胶。

其中，所述多肽序列为IKFQFHFD，所用药物为盐酸阿霉素，所得多肽水溶液浓度为10mg/ml，盐酸阿霉素浓度为1mg/ml，最终结果为2mg多肽成胶后包裹0.2mg盐酸阿霉素。

序列为IKFQFHFD的多肽的合成方法为：

第一步，将第一个氨基酸共价连接到树脂上

加入适当的缩合剂如HBTU和HOBt，使被保护氨基酸羧基端与树脂形成共脂以完成氨基酸的固定；

第二步，去保护

采用碱性溶剂20％哌啶去除氨基上的Fmoc，暴露出氨基。

第三步，激活和交联

采用活化剂HBTU和HOBt活化下一个氨基上的羧基，与树脂上的氨基交联，形成肽键。

第四步，重复第二步和第三步，反复循环添加单体氨基酸，按照IKFQFHFD序列的顺序从右到左合成，直到合成完成。

第五步，乙酰化

采用碱性溶剂20％哌啶去除氨基上的Fmoc，暴露出氨基。加入2ml20％乙酸酐和200微升DIEA，反应30min。